Sökandet efter nya medicinska molekyler med förutbestämda egenskaper är ett komplext, dyr och tidskrävande process, speciellt inom onkologi. Modern vetenskap tillåter oss att påskynda denna sökning genom användning av datorteknik och införandet av automatiserade processer. Vid utvecklingen av biologiskt aktiva molekyler, det finns två grundläggande begrepp - en medicinsk molekyl och ett terapeutiskt mål.

Molekylen binder till målet, oftast ett protein, vilket påverkar vissa cellulära funktioner. Om det terapeutiska målet är känt, då är det första steget i utformningen av ett nytt läkemedel att söka efter små molekyler som kan interagera med målet. Molekylerna är valda från enorma virtuella kemiska bibliotek, som inkluderar miljontals föreningar.

Under det senaste decenniet, processen att välja ut potentiella medicinska molekyler har avsevärt förenklats genom införandet av robotscreening med hög genomströmning, vilket gör det möjligt att testa tusentals föreningar på kort tid.

Sammansatta prototyper som har screenats under screening med hög genomströmning, även om de kan interagera med proteinet av intresse, är fortfarande långt ifrån det slutgiltiga läkemedlet och kan inte omedelbart användas i prekliniska och kliniska prövningar.

För att påbörja prekliniska studier, biologiskt aktiva molekyler måste uppfylla ett antal kriterier, såsom hög aktivitet med avseende på målproteinet, frånvaron av effekt på andra mål, och god farmakokinetik, dvs molekylens förmåga att komma in i kroppen, att distribueras där, att rensas från kroppen och inte ha någon toxisk effekt på den. På jakt efter en molekyl som uppfyller alla nödvändiga kriterier, prototypföreningar genomgår en optimeringsfas, vilket också är ganska kostsamt och tidskrävande.

Enligt Alexei Fedorov, Chef för avdelningen för organisk kemi vid Lobachevsky-universitetet, den internationella forskargruppen har utvecklat en strategi för att avsevärt accelerera och automatisera processen för prototypmolekyloptimering. Sådana molekyler blir sedan kandidater för efterföljande prekliniska prövningar.

"I detta tillvägagångssätt, vi har kombinerat designen av ett kemiskt bibliotek fokuserat på det terapeutiska målet av intresse, virtuell (dator) screening av det erhållna biblioteket, såväl som automatiserad syntes och studier av den biologiska aktiviteten hos de resulterande molekylerna in vitro, " konstaterar Alexei Fedorov

I det första skedet av detta tillvägagångssätt, interaktionsmodellen för den valda prototypmolekylen med målet bestäms med hjälp av röntgendiffraktionsanalys. Sedan, baserat på de uppgifter som erhållits, ett nytt virtuellt kemiskt bibliotek är designat. I detta fall, prototypmolekylen är den huvudsakliga byggstenen, till vilka nya komponenter som motsvarar målproteinets struktur tillsätts.

För att integrera byggstenar i nya molekyler, noggrant utvalda kemiska reaktioner används som uppfyller kraven för medicinsk kemi. Val av kemiska reaktioner säkerställer att föreningarna i ett nytt kemiskt bibliotek lätt kan erhållas med organiska kemiska metoder i ett eller två steg med högt utbyte och utan biprodukter.

Nästa steg involverar datorscreening av det erhållna virtuella biblioteket för att välja de molekyler som är kapabla till optimal interaktion med målet och har de nödvändiga egenskaperna, såsom löslighet, biotillgänglighet, giftighet, etc. Allt detta ökar avsevärt chanserna att hitta en potentiell kandidat för rollen som en medicinsk molekyl.

Till sist, de föreningar som väljs ut under datorscreening syntetiseras, och deras biologiska egenskaper testas in vitro. Båda dessa processer kan nu vara helt automatiserade och kan utföras av robotar, vilket avsevärt minskar utvecklingstiden för nya läkemedelsföreningar.

Effektiviteten av den föreslagna strategin visades genom att optimera antitumörsubstanser - hämmare av bromodomäninnehållande proteiner. Denna klass av proteiner är involverad i regleringen av ett antal gener som spelar en nyckelroll i utvecklingen av cancer.

"Tidigare, vår grupp identifierade en prototypmolekyl som effektivt kan interagera med detta terapeutiska mål. Prototypoptimering med den beskrivna tekniken gjorde det möjligt att erhålla flera kandidatmolekyler som binder till målet 60 gånger bättre. De visade också förbättrad selektivitet, vattenlöslighet, och effektivitet i celltester. För närvarande, molekylerna förbereds för prekliniska prövningar för att behandla olika typer av tumörer, avslutar professor Fedorov.

För närvarande, den riktade designen av nya medicinska molekyler har blivit en viktig del av farmakologin. Övergången från en trial and error-metod till en verkligt rationell design av läkemedel, uppnåtts genom införandet av dator- och robottekniker i medicinsk kemi, öppnar vägen för en effektivare och snabbare produktion av nya medicinska molekyler med önskade fysikalisk-kemiska egenskaper och biologisk verkan.