Med hjälp av en datormodell, forskare från North Carolina State University och University of Illinois i Chicago har avslöjat effekten av ökade mängder kolesterol på en specifik jonkanal som är involverad i att reglera kaliumnivåerna i hjärtat. Arbetet belyser ytterligare interaktioner mellan kolesterol och hjärtfunktion och kan ha en inverkan på framtida hjärtterapier.

Jonkanaler är proteiner belägna i ett cellmembran som kontrollerar transporten av joner mellan en cells omgivande miljö och det inre av cellen. Den elektriska strömmen som gör att hjärtmuskeln kan dra ihop sig är en produkt av en serie jonöverföringar över cellmembranet. Varje hjärtcell har jonkanaler i membranet som transporterar en specifik laddad atom - som kalcium, natrium, eller kalium – från den yttre miljön in i hjärtcellen.

Belinda Akpa, biträdande professor i integrerad syntes- och systembiologi och el- och datorteknik vid NC State och medförfattare till en artikel som beskriver forskningen, tittade på effekten av kolesterolmolekyler på en viss jonkanal, kallas Kir2, som reglerar överföringen av kalium till hjärtcellerna.

"Kolesterol är inte i och för sig en dålig sak, " säger Akpa. "Det finns alltid i cellmembranet. När nivåerna av kolesterol förändras börjar vi få problem. Med tanke på att kolesterol är ungefär 30 procent av ett normalt membran, vi ville förstå varför en relativt liten ökning – från cirka 30 till 40 procent – ​​plötsligt gör att saker och ting går fel."

Akpa, University of Chicago i Illinois Ph.D. student Nicolas Barbera, och co-korrespondent författaren Irena Levitan, professor i medicin, farmakologi, och bioteknik vid University of Illinois i Chicago, använde datormodellering för att avslöja hur kolesterolmolekyler interagerar med Kir2-jonkanalen. De fann att även om enskilda kolesterolmolekyler inte binder starkt till Kir2-kanalen, ökade kolesterolnivåerna gjorde dessa interaktioner fler, i huvudsak överväldigande kanalen.

Proteiner och små molekyler interagerar ofta som lås och nycklar, där endast en specifik molekyl kan passa in i en viss region på proteinet. Dessa interaktioner gör att proteinet ändrar form - i fallet med Kir2, kolesterol som glider in i dessa regioner stör proteinets försök att öppna eller stänga för att släppa in kaliumjoner i en hjärtcell. I deras modell, Akpa, Barbera och Levitan identifierade fyra "lås" på Kir2-jonkanalen som kolesterolmolekyler försökte ockupera.

"Kolesterol kan faktiskt höra hemma i några av dessa lås, men vi ser också att den försöker flytta till platser som förmodligen borde vara obebodda, som stör proteinets förmåga att ändra sin form på ett sätt som gör det möjligt att öppna och stänga normalt, " säger Akpa. "Detta är ett problem eftersom celler kräver jonkanaler för att orkestrera en sofistikerad koreografi av joner som rör sig in och ut vid olika tidpunkter. Väsentligen, det är som att ta en symfoni av jonbyten och lägga in en felaktig ton."

Framtida arbete för teamet kommer att fokusera specifikt på hur ytterligare kolesterol förändrar proteinets förmåga att öppna och stänga.

Verket dyker upp i Biofysisk tidskrift .