Kemister i Konstanz har hämmat biosyntesen av en bakteriell signal och, som ett resultat, blockerade de smittsamma egenskaperna hos Pseudomonas aeruginosa, den vanligaste bakterien som finns i vårdinrättningar.

Världshälsoorganisationen (WHO) anser att Pseudomonas aeruginosa är en bakterie som kräver brådskande åtgärder för att förhindra och kontrollera spridningen. Bakterierna kan orsaka en mängd olika sjukdomar från kroniska lunginfektioner till sepsis. Som ett resultat av dess ökande resistens mot många antibiotika, sådana infektioner är ofta livshotande. Istället för att försöka utveckla ett nytt antibiotikum för att bekämpa Pseudomonas aeruginosa, kemisten Dr Thomas Böttcher och hans team i Konstanz har fokuserat sina forskningsinsatser på att hämma virulensfaktorer i bakterien. Dessa inkluderar toxiner och andra medel som gynnar infektionsprocessen. För detta mål, forskargruppen utvecklade en teknik för att mäta hämningen av enzymer direkt i en levande cell. Metoden beskrivs i det aktuella numret av Journal of the American Chemical Society ( JACS ).

Thomas Böttcher och den Konstanz-baserade doktorandforskaren Michaela Prothiwa koncentrerade sina ansträngningar på en specifik metabolisk väg i de bakterier som ansvarar för biosyntesen av signaler som kallas kinoloner. Pseudomonas aeruginosa använder dessa signaler för att koordinera produktionen av virulensfaktorer. Kinoloner fungerar som kvorumavkänningssignaler:Bakterierna använder dessa molekyler för att kvantifiera deras cellantal eller befolkningstäthet, ungefär som metoden som används för att fastställa en majoritetsröst. Om kinolonerna signalerar att deras antal och densitet är tillräckligt stor, då börjar bakterierna producera virulensfaktorer. Dessa är ansvariga för bakteriernas infektionsegenskaper.

Syftet med Konstanz forskarteam är att stänga av denna kinolonbaserade kommunikation. Enzymet PqsD spelar en central roll i biosyntesen av kinoloner. Forskarna kunde utveckla en molekyl för att hämma enzymet och därmed förhindra att bakterierna producerar kinoloner som hjälper bakterierna att bestämma sin befolkningstäthet. Hämning av signalen gör dem oförmögna att producera toxiner och virulensfaktorer. "Vi stör kommunikationen mellan mikroorganismerna, säger Thomas Böttcher.

För det här syftet, hans team av kemister vid universitetet i Konstanz utvecklade en ny metod för att söka efter enzymhämmare. Tills nu, enzymhämmare hade vanligtvis utvecklats i cellfria system och hade ofta visat sig vara ineffektiva i levande celler. En ny strategi med kemiska sonder gör det nu möjligt att mäta hämningen av ett enzym direkt i en levande cell. Bibliotek med kemiska föreningar kan nu testas för att upptäcka hämmare för specifika metabola vägar i bakterier. Strategin är inte begränsad till endast enzymet PqsD. I framtiden, det kommer också att användas för den specifika utvecklingen av inhibitorer som riktar sig mot andra bakteriella metaboliska vägar.

Ytterligare en publikation från Thomas Böttchers forskargrupp dyker upp i Kemi – En europeisk tidskrift och fokuserar på virulensfaktorer och ett läkemedel som WHO betraktar som en "essentiell medicin". Denna forskning syftar till att förstå varför vissa enzymer i bakterier producerar små sideroforer gjorda av antingen två eller tre byggstenar.

De metaboliter som produceras genom cyklisering av två byggstenar inkluderar virulensfaktorer för sjukdomar som påverkar fisk och insekter, medan en större substans som består av tre byggstenar finns i ett av de viktigaste läkemedlen som används i världen. Detta läkemedel används under blodtransfusioner eller för att behandla sjukdomar orsakade av överskott av järn i blodomloppet. Tillsammans med doktorand Sina Rütschlin, Thomas Böttcher utvecklade en ny modell för att förklara hur dessa sideroforer tillverkas med antingen två eller tre byggstenar. Det framtida målet är att kunna skräddarsy enzymer optimerade för produktionen av dessa kemiska medel.