Forskare vid University of Bristol har avslöjat hemligheterna bakom nyckelringen som bildar kaskad i biosyntesen av ett globalt använt antibiotikum. De hoppas att deras fynd kan leda till utvecklingen av antibiotika med förbättrade egenskaper och nya biokatalysatorer för ren och effektiv syntes av medicinskt viktiga molekyler.

Med det utbredda problemet med ökad resistens mot befintliga antibiotika, det finns ett akut behov av att upptäcka och utveckla nya kostnadseffektiva sätt att bekämpa bakterieinfektioner.

Mupirocin är ett antibiotikum som ofta används som en lokal behandling för bakteriella hudinfektioner som impetigo. Den tillverkas kommersiellt med hjälp av mikroorganismen Pseudomonas fluorescens som har utvecklat komplexa biosyntetiska maskiner för att producera den slutliga molekylen monterad på den tetra-substituerade 6-ledade ringen som är nödvändig för antibiotikaaktivitet.

Nu, forskare vid BrisSynBio, ett BBSRC och EPSRC-finansierat forskningscenter vid University of Bristol, har för första gången avslöjat en enzymatisk reaktionskaskad som selektivt genererar denna 6-ledade ring från ett komplext linjärt utgångsmaterial.

Den multidisciplinära studien, beskrivs i Naturkatalys idag (26 november), visar att enzymet MupW är ansvarigt för en kemiskt utmanande transformation för att ge en ny mellanprodukt som ett andra enzym, MupZ, konverteras sedan till den 6-ledade ringen. Utan MupZ (som själv bildar vackra hexagonala kristaller, som visas på bilden), en 5-ledad ring produceras som inte har någon antibiotisk aktivitet.

Detta senaste arbete bygger på tidigare forskning utförd av Bristols professor Tom Simpson FRS och professor Chris Thomas från University of Birmingham.

Professor Matt Crump från School of Chemistry var en av flera handledare som arbetade med studien. Han sa:"Detta arbete fungerar som ett exempel på vikten av kärnmagnetisk resonans (NMR) spektroskopi i kemiska och biokemiska studier. Tillgång till 700 MHz NMR-spektrometern, finansierat av BrisSynBio, möjliggjorde identifieringen av viktiga intermediärer i vägen och öppnar framtida möjligheter inom syntetisk biologi som inte skulle kunna uppnås utan känsligheten hos banbrytande instrumentering."

Denna reaktionskaskad skulle vara svår (förmodligen omöjlig!) att uppnå med hjälp av befintlig syntetisk metod och teamet undersöker nu dessa biokatalysatorer för att framställa mer stabila analoger av den aktiva komponenten i antibiotikumet mupirocin.

Professor Chris Willis, från Kemihögskolan som tillsammans ledde studien, sa:"Detta viktiga genombrott uppnåddes av en tvärvetenskaplig laginsats bestående av begåvade postdoktorala forskare och doktorander här på Bristol på en resa som inkluderade strukturbiologi, syntetisk och analytisk kemi parallellt med molekylär modellering för att avslöja en övergripande transformation som inte tidigare rapporterats för denna familj av enzymer."

Dr. Paul Race och Dr. Marc van der Kamp från Bristol's School of Biochemistry ingick också i det handledningsteam som genomförde studien, som finansierades av BBSRC och EPSRC via Bristol Center for Synthetic Biology.