Naturprodukter, eller deras nära derivat, göra några av våra mest potenta mediciner, bland vilka makrocykler med sina stora kolrika ringsystem är en klass. Makrocyklernas storlek och komplexitet har gjort det svårt att efterlikna och bygga vidare på naturens framgångar i laboratoriet. Genom att fullborda en komplex molekylär syntes av dessa föreningar fästa till en unik identifierande DNA-sträng, kemisterna vid universitetet i Basel har byggt en rik samling av naturliga produktliknande makrocykler som kan brytas för nya läkemedel som forskarna rapporterar i den vetenskapliga tidskriften Angewandte Chemie .

Naturlig evolution har skapat en otrolig mångfald av små molekylära strukturer som stör levande system och därför används som läkemedel i medicinska tillämpningar. Även om flera dussin godkända läkemedel är makrocykliska strukturer, nästan alla dessa är naturliga produkter eller nära derivat.

För att hitta nya ledande föreningar inom läkemedelsforskning, enorma bibliotek med olika strukturer krävs – eller helt enkelt, rika samlingar av molekyler. Läkemedelskemister har misslyckats med att imitera naturens syn på bioaktiva makrocykliska molekyler – och deras långa synteser hindrade skapandet av stora screeningbibliotek, som är avgörande för att identifiera läkemedelsledningar.

En utmaning för syntetisk kemi

Forskare vid kemiavdelningen vid universitetet i Basel har nu slutfört en total syntes av över en miljon makrocykler som innehåller strukturella element som ofta observeras i naturliga biologiskt aktiva makrocykler.

Syntesen är baserad på split-and-pool-principen:Innan ett syntessteg, hela biblioteket är delat. Därefter kopplas varje fraktion med en av olika byggstenar och de nybyggda molekylerna märks med en kovalent fäst DNA-sekvens. Före nästa syntessteg slås alla fraktioner samman igen.

Detta leder till en korskombination av alla mångfaldselement. Varje kombination är kopplad till en specifik DNA-streckkod. Genom detta tillvägagångssätt kunde alla 1,4 miljoner medlemmar i det poolade biblioteket screenas i ett enda experiment. Nästa generations DNA-sekvensering på de utvalda biblioteken kan sedan identifiera makrocykler som binder målproteiner.

Makrocykler är osannolikt men ändå potenta droger

De flesta småmolekylära läkemedel är hydrofoba molekyler ("vattenavvisande medel") med låg molekylvikt (mindre än 500 dalton). På grund av detta, dessa läkemedel tenderar att glida utan problem genom cellmembranen, exponerar dem för den stora majoriteten av sjukdomsrelevanta proteiner. Makrocyklar motverkar denna trend eftersom de ofta är extremt stora (mer än 800 dalton) enligt medicinska kemiska standarder, och ändå diffunderar de passivt genom cellmembran.

Forskare spekulerar i att denna speciella egenskap hos naturliga makrocykler härrör från deras förmåga att anpassa sin rumsliga struktur (konformation) beroende på mediet. I den till stor del vattenbaserade miljön i blodomloppet och cellernas inre skulle makrocyklerna således exponera sina mer vattenkompatibla (hydrofila) grupper för att förbli lösliga. När väl det hydrofoba cellmembranet påträffas kan en konformationsförskjutning tillåta molekylerna att exponera sitt hydrofoba ansikte, vilket gör dem lösliga i membran och därmed kapabla till passiv diffusion.

Nya applikationer möjliga

Med tanke på deras unika egenskaper, makrocykler är påfallande underrepresenterade i medicinsk kemi. Detta beror till stor del på den syntetiska utmaningen att skapa en stor samling makrocykler för screening. Med hjälp av en streckkodande DNA-sträng har Gillingham-gruppen övervunnit detta hinder genom att utveckla en effektiv sjustegssyntes av ett naturligt produktliknande makrocykelbibliotek, allt samlat i en lösning.

"Med en stor mängd olika makrocyklar tillgängliga för screening, en mer datarik undersökning av egenskaperna hos dessa extraordinära molekyler kan börja", kommenterar Dennis Gillingham. "Detta kan avslöja framtida medicinska tillämpningar, mål eller aktiva principer."