Ryska biokemister har identifierat en lovande ny klass av antibiotika. Efter att ha studerat över 125, 000 molekyler, de fann att 2-pyrazol-1-yl-tiazolderivat uppvisar antibakteriella egenskaper. En av de upptäckta föreningarna har visat god aktivitet och låg cytotoxicitet, och kan därmed fungera som en prototyp i ytterligare studier. Tidningen publicerades i Journal of Antibiotics .

Utvecklingen av antibiotika är en av 1900 -talets nyckelfynd. Dagens värld är nästan ofattbar utan dem. Dock, ökningen av antibiotikaresistens hos bakterier - det vill säga deras förvärvade förmåga att motstå effekterna av läkemedel - skapar ett ständigt behov av nya läkemedel. Nya studier kan ta år och blir därmed olönsamma för läkemedelsföretag. Det är därför nya metoder för att upptäcka nya klasser av antibiotika är avgörande.

"Utvecklingen av nya antibakteriella läkemedel avsedda att övervinna motståndet hos kliniskt viktiga bakteriestammar har väckt stort vetenskapligt och socialt intresse. Men denna process är mestadels inriktad på att identifiera strukturella analoger inom de redan kända antibiotikaklasserna, "säger studieförfattaren Anastasia Aladinskaya, forskare vid laboratoriet för medicinsk kemi och bioinformatik vid Moskva institutet för fysik och teknik (MIPT). "Vi, tvärtom, tror att upptäcka nya kemotyper är mer effektivt i sökandet efter antibakteriella läkemedel. "

Forskare från MIPT och deras kollegor från Skoltech, Lomonosov Moskva statsuniversitet, och Russian Academy of Sciences Institute of Biochemistry and Genetics i Ufa, utformade och tillämpade en halvautomatisk analysmetod och använde en icke-resistent stam av Escherichia coli bakterier som modellorganism. Metoden bygger på kontroll av bakteriell aktivitet och visar tydligt verkningsmekanismen för olika föreningar. Det finns ett antal sätt att döda bakterier. I den här studien, forskarna letade efter någon av de två:abnormiteter i bakteriens genetiska material - deras DNA - eller proteinsynteshämning. Med tanke på att metoden är ganska enkel och kan automatiseras, forskarna kunde studera över 125, 000 molekyler.

"Tillsammans med våra kollegor, MIPT-labbet utförde screening med hög genomströmning av småmolekylära bibliotek för att identifiera strukturellt olika föreningar med antibakteriell aktivitet. Screeningsplattformen använder en tidigare beskriven unik metod utformad för att bestämma verkningsmekanismen för ett antibiotikum. Under studiens gång, vi upptäckte en klass med små molekyler-2-pyrazol-1-yl-tiazolderivat-med förmågan att hämma en stam av E coli känd som ΔTolC E coli , "Aladinskaya förklarade." Dessa forskningsresultat är en utgångspunkt för ytterligare undersökning av denna kemotyp, inklusive dess efterföljande strukturoptimering. "

Studien identifierade 688 ämnen med markant antibakteriell aktivitet. Trettioåtta molekyler som delar 2-pyrazol-1-yl-tiazolställningen befanns vara mycket aktiva mot ΔTolC E coli , indikerar det potentiella värdet för denna klass av föreningar. Intressant, det var första gången den här egenskapen någonsin observerades. Som ett resultat, forskarna valde åtta föreningar som hämmade proteinsyntesen och mätte deras toxicitet för celler. En av föreningarna hade en optimal balans mellan dess cytostatiska och antibakteriella egenskaper.

Tack vare den nya metoden, som möjliggör snabb och effektiv screening av ett stort antal ämnen, en ny klass av föreningar med antibakteriell aktivitet identifierades. Planer pågår för att studera deras egenskaper mot antibiotikaresistenta stammar.

Fokus för Medicinal Chemistry and Bioinformatics Lab, ledd av Yan Ivanenkov, är på utveckling av små medicinska molekyler med de senaste metoderna inom kemo- och bioinformatik. Det är ett av en handfull ryska laboratorier som direkt och aktivt engagerar sig i utvecklingen av innovativa medicinska molekyler. Några av dem är för närvarande på kliniska prövningar i USA och på andra håll, medan andra bedöms i preklinisk forskning. Bland dem finns de prokaryota översättningsinhibitorerna (antibakteriella medicinska molekyler) som utvecklats i samarbete med Belozersky Institute of Physico-Chemical Biology och DHMEQ.

Ett annat forskningsfokus för laboratoriet är skapandet av specialiserade matematiska algoritmer och datorprogram. Från och med idag, sex unika datorprogram har skapats för att lösa olika problem inom medicinsk kemi och kemoinformatik. Stora läkemedelsföretag, inklusive ChemDiv, Novartis, Sanofi, Merck, Bayer, Pfizer, och Takeda, har beställt forskning på laboratoriet.