Kemister från universitetet i Basel har lyckats syntetisera två komplexa naturprodukter från gruppen ditiodiketopiperaziner (DTP). För detta, de använde en ny strategi baserad på "C-H bindningsaktivering, " vilket resulterar i en kort och högavkastande rutt. I den senaste utgåvan av Journal of the American Chemical Society , forskarna beskriver sitt nya koncept för den totala syntesen av Epicoccin G och Rostratin A.

Vissa mikroorganismer, som svampar, är en rik källa till sekundära metaboliter, som har stor potential i medicinska tillämpningar. Av särskilt intresse bland dessa sekundära metaboliter är ditiodiketopiperazinerna (DTP), eftersom de besitter en mängd intressanta biologiska aktiviteter som skulle kunna användas i utvecklingen av nya läkemedel mot malaria eller cancer. Dock, trots omfattande ansträngningar under det senaste decenniet, relativt få totala synteser av dessa molekyler har slutförts och att erhålla de nödvändiga kvantiteterna för vidare undersökning är fortfarande ett utmanande mål.

Professor Olivier Baudoin och första författaren Pierre Thesmar från Institutionen för kemi vid universitetet i Basel har nu lyckats utveckla en effektiv och skalbar syntes av två av dessa strukturellt utmanande naturprodukter.

C–H bindningsaktivering som en ny syntetisk strategi

Syntesvägen som användes av Basel-teamet använde en ny strategi för ringsystemkonstruktionen som involverade en metod känd som "C-H-bindningsaktivering, " som på senare år har blivit ett värdefullt syntetiskt verktyg. I detta viktiga steg, två ringar bildas samtidigt genom en tvåfaldig reaktion där en kol-vätebindning (C-H-bindning) spjälkas och en kol-kolbindning (C-C-bindning) bildas. Denna rutt ger effektiv tillgång till en gemensam mellanprodukt på multigramkvantiteter från billig, kommersiellt tillgängliga utgångsmaterial.

Denna mellanprodukt omvandlades sedan till den första naturliga DTP, Epicoccin G, i ytterligare sju steg. Jämfört med den tidigare enskilda totalsyntesen av samma molekyl, den aktuella syntesen visar 14 steg istället för 17, och en mycket högre totalavkastning på 19,6 procent snarare än 1,5 procent.

Nästa utmaning:Rostratin A

Efter den framgångsrika syntesen av Epicoccin G, forskargruppen vågade syntetisera Rostratin A, en relaterad naturlig DTP, för första gången och i större skala. Denna molekyl uppvisar ett antal skrämmande strukturella element som krävde en betydande anpassning av syntesens slutspel. Efter mycket experimenterande, optimering av varje steg och validering på multigramkvantiteter, Rostratin A syntetiserades i en 500 mg-skala. Övergripande, denna totala syntes genomfördes i 17 steg och med en hög total avkastning på 12,7 procent.

Den nya strategin avslöjar den höga potentialen hos aktiveringsmetoden för C–H-bindningar inom området för syntes av naturliga produkter. I ett nästa steg, forskarna siktar på att syntetisera andra naturliga DTP och deras analoger för att kunna genomföra mer avancerade studier och ytterligare utvärdera den medicinska potentialen.