Forskare från Salk och Scripps Research Institute, tillsammans med medarbetare på läkemedelsföretaget Lundbeck, identifierade två gener som kan reglera nivåer av hälsosamma fetter, kallas FAHFAs, hos möss. Teamet fann att förlusten av de två generna ledde till högre än normala nivåer av de fördelaktiga FAHFAs, samtidigt som det blockerade genernas aktivitet med ett experimentellt läkemedel ökade också FAHFA-nivåerna.

Eftersom FAHFA minskar inflammation och ökar insulinkänsligheten, en bättre förståelse av aktiviteten hos deras reglerande gener kan så småningom leda till behandlingar för personer med diabetes och inflammation.

"Denna studie är en riktigt bra utgångspunkt för att svara på viktiga frågor om FAHFA, " säger Alan Saghatelian, en professor i Salks Clayton Foundation Laboratories for Peptide Biology och motsvarande författare till den nya artikeln, som dök upp i Journal of Biological Chemistry den 1 maj, 2020. "Att rikta in dem på detta sätt kan ha viktiga konsekvenser för behandling av metabola och inflammatoriska sjukdomar."

Under 2014, Saghatelian och medarbetare upptäckte FAHFAs (förkortning för fettsyraestrar av hydroxifettsyror) när de studerade en stam av feta möss som var oväntat resistenta mot diabetes. Mössen, de hittade, hade sexton gånger fler FAHFA än vanligt. Forskarna fortsatte med att visa att personer med pre-diabetes har lägre än genomsnittliga nivåer av FAHFA i fett och blod. Tillsammans, resultaten antydde att högre nivåer av FAHFA kan vara fördelaktigt för hälsan. Ytterligare studier fann också ett samband mellan FAHFA och minskad inflammation i kroppen.

Medan många typer av fett intas genom mat, FAHFA produceras naturligt av kroppen, så att ändra deras nivåer är svårare. Men 2016, Saghatelians grupp, med Benjamin Cravatt från The Scripps Research Institute, rapporterade att två proteiner, AIG1 och ADTRP, verkade förändra nivåerna av FAHFA i isolerade celler.

I det nya verket, Saghatelian och Cravatts labb, tillsammans med Saez-labbet på Scripps och industriella partners på Lundbeck, samarbetade för att ytterligare studera hur AIG1 och ADTRP reglerar FAHFA hos levande djur. Forskarna fann att när möss saknade både AIG1 och ADTRP, nivåerna av FAHFA i deras fettvävnader var upp till nio gånger högre än nivåerna som sågs hos normala möss. Experiment bekräftade att FAHFA ökade eftersom AIG1 och ADTRP inte var där för att bryta ner de nyttiga fetterna, som de brukar. Inga andra typer av fett påverkades, dock.

"Vad detta säger oss är att dessa proteiner är mycket, mycket specifik för denna biokemiska aktivitet, " säger Salk postdoktor Meriç Erikci Ertunc, den första författaren till den nya tidningen.

Forskarna arbetade sedan med Lundbeck-forskare för att testa ett bibliotek av föreningar för molekyler som kunde blockera aktiviteten hos både AIG1 och ADTRP. De hittade en, kallas ABD-110207, och testade dess effekt på möss.

"Fram till denna punkt, vi hade bara någonsin studerat den terapeutiska potentialen hos FAHFA genom att mata FAHFA till möss, " säger Erikci Ertunc. "Det är inte en särskilt naturlig situation, men vi hade inget annat sätt att ändra nivåerna förrän vi skapade möss som saknade FAHFA-nedbrytande enzymer och hittade ABD-110207."

Den läkemedelsliknande lilla molekylen ökade framgångsrikt FAHFA-nivåerna, efterlikna resultaten som sågs hos mössen som saknade båda proteinerna. Hos möss som saknar proteinerna, metaboliska fördelar observerades inte jämfört med vad som har setts hos möss som direkt konsumerade FAHFA. Detta är inte förvånande, forskarna säger, med tanke på att fetter som intas behandlas annorlunda än de som kroppen gör naturligt.

Teamet hoppas sedan kunna studera mer om FAHFAs roll i kroppen och hur deras nivåer normalt regleras.

"Detta kan ha konsekvenser för att studera och behandla inte bara diabetes och inflammation utan saker som hjärt-kärlsjukdomar eller till och med neurodegenerativa sjukdomar där FAHFA kan spela en roll, säger Saghatelian, som innehar Dr. Frederik Paulsen-stolen.