För många av de 200, 000 patienter som diagnostiseras med Parkinsons sjukdom i USA varje år, diagnosen uppträder ofta först efter uppkomsten av allvarliga symtom som skakningar eller talsvårigheter. Med målet att känna igen och behandla neurologiska sjukdomar tidigare, forskare letar efter nya sätt att avbilda biologiska molekyler som indikerar sjukdomsprogression innan symptom uppträder. En sådan kandidat, och ett känt kännetecken för Parkinsons sjukdom, är bildandet av klumpar av alfa-synukleinprotein, och, medan detta protein identifierades för mer än 20 år sedan, ett pålitligt sätt att spåra alfa-synukleinaggregat i hjärnan har ännu inte utvecklats.

Nu, en ny studie publicerad i Kemisk vetenskap beskriver ett innovativt tillvägagångssätt för att identifiera molekyler som kan hjälpa till att spåra utvecklingen av Parkinsons sjukdom. Utfört av forskare i laboratorierna av E. James Petersson, Robert Mach, och Virginia Lee, denna proof-of-concept-studie kan förändra paradigmet för hur forskare screenar och testar nya molekyler för att studera ett brett spektrum av neurodegenerativa sjukdomar.

För att studera dessa typer av proteintaggregat krävs nya spårämnen, radioaktiva molekyler som kliniker använder för att avbilda vävnader och organ, för positronemissionstomografi (PET). Som seniorforskare inom utvecklingen av PET -spårämnen, Mach och hans grupp arbetade i flera år med Michael J.Fox Foundation för att utveckla en alfa-synuclein spårämne, men utan data om proteinets struktur kunde de inte hitta kandidater som var tillräckligt selektiva för att användas som ett diagnostiskt verktyg.

Sedan, med den första publiceringen av alfa-synukleins struktur och en ökning av tillgängliga verktyg från beräkningskemi, Mach och Petersson började samarbeta för att utveckla ett alfa-synuclein PET-spårämne. Genom att kombinera deras respektive expertis inom radiokemi och proteinteknik, de kunde experimentellt bekräfta var på alfa-synuklein-proteinet potentiella spårmolekyler kunde binda, viktig information för att hjälpa dem att upptäcka och designa molekyler som skulle vara specifika för alfa-synuklein.

I deras senaste studie, forskarna utvecklade en beräkningsmetod med hög genomströmning, låter dem screena miljontals kandidatmolekyler, för att se vilka som kommer att binda till de kända bindningsställena på alfa-synuklein. Bygga på en tidigare publicerad metod, deras tillvägagångssätt identifierar först ett "exemplar, "en pseudomolekyl som passar perfekt in i bindningsstället för alfa-synuklein. Sedan, det exemplaret jämförs med faktiska molekyler som är kommersiellt tillgängliga för att se vilka som har en liknande struktur. Forskarna använder sedan andra datorprogram för att begränsa listan över kandidater för testning i laboratoriet.

För att utvärdera prestanda för deras screeningmetod, forskarna identifierade en liten delmängd av 20 lovande kandidater från de 7 miljoner föreningar som screenades och fann att två hade extremt hög bindningsaffinitet till alfa-synuklein. Forskarna använde också mushjärnvävnader från Lee -gruppen för att ytterligare validera denna nya metod. Forskarna var imponerade, och positivt överraskad, efter deras framgångsgrad, som de tillskriver den specifika karaktären av deras sökmetod. "Det är säkert lite tur också involverad, "Petersson tillägger, "Förmodligen är den största överraskningen hur bra det fungerade."

Idén att använda exemplarmetoden för att ta itu med detta problem kom till första författare och doktorand. examen John "Jack" Ferrie medan han lärde sig beräkningskemiska metoder vid Institute for Protein Design vid University of Washington som en del av en Parkinsons Foundation sommarstipendium. "Sommarstipendiet är utformat för att utbilda studenter i nya metoder som kan tillämpas på forskning om Parkinsons sjukdom, och det var precis vad som hände här, "säger Petersson." Idéerna som Jack kom tillbaka med utgjorde grunden för en stor insats i både mitt labb och Bob Machs labb för att identifiera PET -spårare beräknat. "

Nu, som en del av ett stort multinstitutionellt bidrag, Petersson, Mach, Lä, och många andra samarbetspartners är redo att ta lärdomarna från detta fynd för att utveckla PET -spårämnen för Parkinsons och andra neurodegenerativa sjukdomar. "Jag ser det här verkligen som en spelväxlare för hur vi utvecklar PET -sondar, "säger Mach." Betydelsen är att vi kan screena miljontals föreningar inom en mycket kort tid, och vi kan identifiera ett stort antal föreningar som sannolikt kommer att binda med hög affinitet till alfa-synuklein. Vi kommer också att tillämpa samma metod för utveckling av andra sonder som är viktiga men som har gett utmaningar för fältet. "

Genom att utveckla pålitliga verktyg med hög kapacitet som använder detaljerad kunskap om proteinstruktur, målet för framtida ansträngningar är att hitta nya spårkandidater och få dem till kliniken så snart de är klara för testning. "Det är verkligen accelererat jämfört med vad som är typiskt, "säger Petersson om tidsramarna för bidraget." Detta kan vara något som tar 10 till 15 år inom industrin, och vi försöker göra det om fem. "

Mach tillägger att denna insats är ett perfekt exempel på "hur saker fungerar här på Penn, "med framgång möjliggjord av samarbeten mellan forskare med olika och unika färdigheter." Penn är en fantastisk plats eftersom du har många duktiga människor som har en verklig anda av samarbete, och det är vad som krävs för att göra vetenskap i dessa tider, " han säger.