National University of Singapore kemister har upptäckt katalysatorkontrollerade divergerande reaktioner för att syntetisera tre olika klasser av medelstora bicykliska föreningar från samma utgångsmaterial för utveckling av terapeutiska läkemedelsmolekyler.

Naturprodukter som innehåller medelstora ringar har utnyttjats av naturen för att ta itu med olika utmanande biologiska mål. Dock, syntetiska föreningar av denna typ används sällan vid upptäckt av läkemedel, till stor del på grund av bristen på tillförlitliga syntesmetoder. Intermolekylär cykloaddition av högre ordning, där två utgångsmaterial "sys ihop" i båda ändar, ger stor potential att bygga komplexa cykliska föreningar från enkla byggstenar. Tyvärr, sådana transformationer för att framställa medelstora ringar plågas ofta av kompetitiva reaktionsvägar och låga nivåer av plats- och stereoselektivitet. Metoder för att realisera exakt kontroll för syntesen av denna klass av föreningar representerar en olöst utmaning inom organisk kemi.

En forskargrupp ledd av prof Zhao Yu, från Institutionen för kemi, NUS har tagit denna utmaning under de senaste åren och uppnått ett fåtal mycket effektiva preparat av olika 9-10-ledade heterocykler. Nyckeln till deras framgång är den kontinuerliga ansträngningen att identifiera nya och lämpliga korspartners som kan genomgå effektiv cykloaddition för att selektivt förbereda medelstora ringar (företräde till de mindre ringanalogerna). Nyligen, de kom på ett spännande katalytiskt system för att framställa nya bicykliska föreningar (visas i figuren nedan). Den viktigaste aspekten av denna kemi var att inte en, men tre olika klasser av bicykliska medelstora ringföreningar erhölls med hög effektivitet och stereoselektivitet från samma uppsättning utgångsmolekyler. Valet av olika ligander för det katalytiska palladiumsystemet var den avgörande faktorn för en sådan omställning av reaktiviteter. Mekanistiska studier och densitetsfunktionella teoriberäkningar gav också en heltäckande bild av hur dessa reaktioner fungerar och varifrån selektiviteten kommer.

Prof Zhao sa, "Den initiala forskningsplanen var att utveckla en katalysator som skulle möjliggöra selektiv bildning av en klass av bicykliska medelstora ringföreningar som aldrig nåtts tidigare, så det skulle representera ett nytt kemiskt utrymme för läkemedelsupptäckt. Dock, under vårt arbete, vi fann att genom att ändra reaktionsförhållandena, tre skelettmässigt olika medelstora bicykliska föreningar med höga omvandlingsförhållanden kunde erhållas. Sådana divergerande synteser med hög effektivitet kommer att avsevärt förbättra kemisters förmåga att få tillgång till nytt kemiskt utrymme för att leverera ett större bibliotek av potentiella läkemedelskandidater."