figur 1 Syntetiska strategier mot parallella, antiparallella och cykliska tvådisulfidbindningshomo- och heterodimerer av VP/OT. Ortogonala skyddsgrupper som används:Acm, acetamidometyl; Npys, 3-nitro-2-pyridylsulfenyl; Trt, trityl. Aminosyror representeras som cirklar, cysteinrester är markerade. Mörkgrå cirkel representerar rink-amid- (strategi a–c) och 2-klorotrityl-harts (d). *indikerar C-terminal amid. Villkor:(i) TFA:H 2 O:TIS, rt, 1,5 h; (ii) luft, 6 M GdnHCl/0,2 M NH 4 HCO 3 , pH 8,2; 24 h; (iii) I 2 , 20 mM HCl, 80% MeOH (aq); (iv) argon, 6 M GdnHCl/0,2 M NH 4 OAc, pH 4,5; (v) NaNO 2 , pH 3, 6 M GdnHCl/0,2 M NaH 2 PO 4 , 2 mM, −20 °C, 15 min sedan MesNa, pH 7,5, 0,2 mM, rt, på. Kemivetenskap (2021). DOI:10.1039/D0SC05501H
MedUni Wien-forskare ledda av Christian Gruber från Institute of Pharmacology, med internationella samarbetspartners, har visat att det är möjligt att dimerisera de humana neuropeptiderna oxytocin och vasopressin utan att förlora mycket av deras effektivitet. Forskarna inspirerades av en naturligt förekommande johannesbrödsneuropeptid i form av en dimer av två vasopressinliknande molekyler. "Genom att göra strukturella förändringar av sammansättningen och orienteringen av dimererna, vi lyckades modifiera deras farmakologiska aktivitet för att uppnå selektiv hämning eller aktivering av den humana vasopressin V1a-receptorn, " förklarar Christian Gruber från MedUni Wien. Markus Muttenthaler från universitetet i Wien tillägger:"Dimerisering är en strategi som ofta observeras i naturen för att optimera stabilitet eller verkningssätt. Ett bra exempel på detta är insulin, som också är en dimer av två olika peptider."
600 miljoner år gammalt oxytocin-vasopressin-signalsystem
Forskarna använde en unik strategi för upptäckten av nya oxytocin- och vasopressinmolekyler med olika farmakologiska egenskaper, utnyttjar fördelarna med de evolutionära likheterna med oxytocin-vasopressin-signalsystemet som först utvecklades för cirka 600 miljoner år sedan och som är brett distribuerat i djurriket. Dessa nya farmakologiska sonder ger nya insikter om receptorfunktion och kan också representera nya terapeutiska led för flera sjukdomar.
"Vårt koncept är lika innovativt som fascinerande:du tar en insektsneuropeptid, studera dess struktur och replikera detta med mindre kemiska förändringar för att erhålla terapeutiska led för mänskliga sjukdomar, " förklarar Gruber och Muttenthaler. "Det är lika viktigt att göra dessa nya molekyler tillgängliga som forskningsverktyg. Endast genom att utveckla receptor-subtyp-selektiva molekyler är det möjligt att undersöka den fysiologiska relevansen av dessa signalsystem."
Funktionerna hos oxytocin-vasopressin-signalsystemet studerade
Forskarna strävar efter att förklara den farmakologiska och fysiologiska relevansen av detta signalsystem. "Vi har studerat funktionen hos detta signalsystem hos myror och funnit att hormonsystemet oxytocin-vasopressin reglerar födosök, fysisk aktivitet och ämnesomsättning." Forskarna antar därför att oxytocin inte bara är ett "kärlekshormon, " men potentiellt också fungerar som ett aptitdämpande medel - en applikation som är värd att undersöka.
