Vad exakt händer när koronaviruset SARS-CoV-2 infekterar en cell? I en artikel publicerad i Natur , ett team från Technical University of München (TUM) och Max Planck Institute of Biochemistry målar upp en heltäckande bild av virusinfektionsprocessen. För första gången, interaktionen mellan coronaviruset och en cell dokumenteras på fem distinkta proteomiknivåer under virusinfektion. Denna kunskap kommer att hjälpa till att få en bättre förståelse av viruset och hitta potentiella utgångspunkter för terapier.

När ett virus kommer in i en cell, virala och cellulära proteinmolekyler börjar interagera. Både replikeringen av viruset och reaktionen av cellerna är resultatet av komplexa proteinsignaleringskaskader. Ett team ledd av Andreas Pichlmair, Professor i immunopatologi av virala infektioner vid Institutet för virologi vid TUM, och Matthias Mann, Chef för institutionen för proteomik och signaltransduktion vid Max Planck Institute of Biochemistry, har systematiskt registrerat hur mänskliga lungceller reagerar på enskilda proteiner av covid-19-patogenen SARS-CoV-2 och SARS-coronaviruset, varav den senare är känd sedan en tid tillbaka.

En detaljerad interaktionskarta

För detta ändamål, mer än 1200 prover analyserades med den senaste masspektrometritekniken och avancerade bioinformatiska metoder. Resultatet är en fritt tillgänglig datauppsättning som ger information om vilka cellulära proteiner de virala proteinerna binder till och effekterna av dessa interaktioner på cellen. Totalt, 1484 interaktioner mellan virala proteiner och mänskliga cellulära proteiner upptäcktes. "Hade vi bara tittat på proteiner, dock, vi skulle ha gått miste om viktig information, " säger Andreas Pichlmair. "En databas som bara innehåller proteomet skulle vara som en karta som bara innehåller platsnamnen men inga vägar eller floder. Om du visste om sambanden mellan punkterna på kartan, du kan få mycket mer användbar information."

Enligt Pichlmair, viktiga motsvarigheter till nätverket av trafikvägar på en karta är proteinmodifieringar som kallas fosforylering och ubiquitinering. Båda är processer där andra molekyler binds till proteiner, och därmed ändra deras funktioner. I en lista över proteiner, dessa förändringar mäts inte, så att det inte finns något sätt att veta om proteiner är aktiva eller inaktiva, till exempel. "Genom våra utredningar, vi tilldelar systematiskt funktioner till patogenens individuella komponenter, förutom de cellulära molekylerna som stängs av av viruset, " förklarar Pichlmair. "Det har inte funnits någon jämförbar kartläggning för SARS-CoV-2 hittills, " tillägger Matthias Mann. "På sätt och vis, vi har tagit en närmare titt på fem dimensioner av viruset under en infektion:dess egna aktiva proteiner och dess effekter på värdproteomet, ubiquitinome, fosfoproteom och transkriptom."

Insikter om hur viruset fungerar

Bland annat, databasen kan också fungera som ett verktyg för att hitta nya läkemedel. Genom att analysera proteininteraktioner och modifieringar, sårbarhet hotspots av SARS-CoV-2 kan identifieras. Dessa proteiner binder till särskilt viktiga partners i celler och kan fungera som potentiella utgångspunkter för terapier. Till exempel, forskarna drog slutsatsen att vissa föreningar skulle hämma tillväxten av SARS-CoV-2. Bland dem var några vars antivirala funktion är känd, men också några föreningar som ännu inte har studerats för effekt mot SARS-CoV-2. Ytterligare studier behövs för att avgöra om de visar effekt vid klinisk användning mot COVID-19.

"För närvarande, vi arbetar med nya läkemedelskandidater mot COVID-19, som vi har kunnat identifiera genom våra analyser, ", säger Andreas Pichlmair. "Vi utvecklar också ett poängsystem för automatisk identifiering av hotspots. Jag är övertygad om att detaljerade datamängder och avancerade analysmetoder kommer att göra det möjligt för oss att utveckla effektiva läkemedel på ett mer riktat sätt i framtiden och begränsa biverkningar i förväg."