Upptäckten och utvecklingen av nya småmolekylära föreningar för terapeutisk användning innebär en enorm investering av tid, ansträngning och resurser. Att ge en ny snurr åt konventionell kemisk syntes, ett team av forskare från National University of Singapore (NUS) har utvecklat ett sätt att automatisera produktionen av små molekyler som är lämpliga för läkemedelsbruk. Metoden kan potentiellt användas för molekyler som vanligtvis produceras via manuella processer, vilket minskar den arbetskraft som krävs.

Forskargruppen som uppnådde detta tekniska genombrott leddes av biträdande professor Wu Jie från NUS Department of Chemistry samt docent Saif A. Khan från NUS Department of Chemical and Biomolecular Engineering.

Att demonstrera den nya tekniken på prexersatib, en farmaceutisk molekyl som används vid cancerbehandling, NUS-teamet uppnådde en helautomatisk sexstegssyntes med 65 procent isolerat utbyte inom 32 timmar. Dessutom, deras teknik producerade också framgångsrikt 23 prexasertib-derivat på ett automatiserat sätt, betecknar metodens potential för upptäckt och design av läkemedel.

Resultaten, som först publicerades i tidskriften Naturkemi den 19 april 2021, kan potentiellt användas för produktion av ett brett spektrum av farmaceutiska molekyler.

Förenkla produktionen av farmaceutiska föreningar

De senaste framstegen inom kontinuerligt flödessyntes från ände till ände utökar snabbt möjligheterna för automatiserade synteser av småmolekylära farmaceutiska föreningar i flödesreaktorer. Det finns väldefinierade produktionsmetoder för molekyler som peptider och oligonukleotider som har repeterande funktionella enheter. Dock, det är utmanande att genomföra kontinuerligt flödessyntes i flera steg av aktiva farmaceutiska ingredienser på grund av problem som lösningsmedel och reagensinkompatibilitet.

Den nya automatiserade tekniken som utvecklats av NUS-forskargruppen kombinerar två kemiska syntestekniker. Dessa innefattar kontinuerlig flödessyntes, där kemiska reaktioner utförs i en sömlös process, och solid-stödd syntes, där molekyler är kemiskt bundna och odlas på ett olösligt bärarmaterial.

Deras nya teknik, kallas fastfassyntesflöde, eller SPS-flöde, möjliggör att målmolekylen utvecklas på ett fast stödmaterial när reaktionsreagenset strömmar genom en reaktor med packad bädd. Hela processen styrs av datorautomatisering. Jämfört med befintliga automatiserade tekniker, SPS-flödesmetoden möjliggör bredare reaktionsmönster och längre linjär end-to-end automatiserad syntes av farmaceutiska föreningar.

Forskarna testade sin teknik på cancerhämmande molekyl prexasertib på grund av dess lämplighet att fästas på fast harts som användes som stödmaterial. Deras experiment visade en avkastning på 65 procent efter 32 timmars kontinuerlig automatiserad exekvering. Detta är en förbättring från den befintliga metoden för att producera prexasertib som beräknas ta cirka en vecka, och kräver en omfattande sexstegs manuell process och reningsprocedur för att ge ett utbyte på upp till 50 procent.

Den nya metoden tillåter också syntetiska modifieringar tidigt i processen, vilket möjliggör större strukturell diversifiering jämfört med traditionella metoder som endast tillåter diversifiering i sent skede av en molekyls gemensamma kärnstruktur. Med hjälp av en datorbaserad kemisk receptfil, teamet producerade framgångsrikt 23 derivatmolekyler av prexasertib. Derivaten som produceras är molekyler med delar av molekylstrukturen som skiljer sig något från den ursprungliga molekylen.

"Förmågan att enkelt erhålla dessa derivat är avgörande under läkemedelsupptäckts- och designprocessen eftersom förståelsen av förhållandet mellan molekylstrukturer och deras aktiviteter spelar en viktig roll för valet av lovande kliniska kandidater, " förklarade Assoc Prof Khan.

Skapa nya möjligheter inom läkemedelsutveckling

NUS-teamet planerar att ytterligare visa upp sin SPS-flödestekniks mångsidighet genom att bedriva mer forskning som inkluderar bästsäljande läkemedelsmolekyler.

"Vår nya teknik presenterar en enkel och kompakt plattform för on-demand automatiserad syntes av en läkemedelsmolekyl och dess derivat. Vi uppskattar att 73 procent av de 200 bästsäljande småmolekylära läkemedlen kan produceras med denna teknik, " sa Asst Prof Wu.

Framtida studier som tas av teamet kommer att inrikta sig på utvecklingen av ett helt automatiserat och bärbart system för produktion av aktiva läkemedelsingredienser i större skala lämpligt för tillverkning. Systemet kommer att tillämpa den nyutvecklade tekniken i blyoptimering för att påskynda processen för upptäckt av läkemedel.