Varje år, mer än 200 miljoner människor är infekterade med malaria, och nästan 500, 000 dör av sjukdomen. Befintliga läkemedel kan behandla infektionen, men parasiten som orsakar sjukdomen har utvecklat resistens mot många av dem.

För att hjälpa till att övervinna det motståndet, forskare söker nu efter läkemedel som träffar nya molekylära mål inom parasiten Plasmodium falciparum som orsakar malaria. Ett internationellt team som inkluderar MIT-forskare har identifierat ett potentiellt nytt mål:acetyl-CoA-syntetaset, ett enzym som är nödvändigt för parasitens överlevnad. De fann att två lovande föreningar som identifierades i en storskalig läkemedelsscreening 2018 verkar blockera detta enzym.

Fynden tyder på att dessa föreningar, eller liknande molekyler som träffar samma mål, kan så småningom utvecklas som effektiva malarialäkemedel, säger forskarna.

"Dessa föreningar ger en möjlig utgångspunkt för optimering, och en förståelse för att målet är drogbart, potentiellt av andra molekyler med önskvärda farmakologiska egenskaper, säger Jacquin Niles, en professor i biologisk teknik vid MIT, chef för MIT Center for Environmental Health Sciences, och en senior författare av studien tillsammans med Dyann Wirth, Richard Pearson Strong professor i infektionssjukdomar vid Harvard T.H. Chan School of Public Health och institutmedlem i Broad Institute of MIT och Harvard.

Beatriz Baragana, en medicinsk kemist vid University of Dundee, och Amanda Lukens, en senior forskare vid Broad Institute of MIT och Harvard, är kommunicerande författare till studien, som dyker upp i Cellkemisk biologi . Huvudförfattarna är Charisse Flerida Pasaje, en senior postdoc vid MIT; Robert Summers, en postdoc vid Harvard T.H. Chan School of Public Health; och Joao Pisco från University of Dundee.

Handlingsmekanism

Den nya studien växte fram ur Malaria Drug Accelerator (MalDA), ett internationellt konsortium av experter på infektionssjukdomar från universitet och läkemedelsföretag som letar efter nya läkemedel mot malaria, finansierat av Bill och Melinda Gates Foundation.

"Gruppens mandat är att komma med nya antimalariamål som är goda kandidater för läkemedelsutveckling, " säger Niles. "Vi har haft några riktigt effektiva läkemedel mot malaria, men så småningom blir motstånd ett problem, så en stor utmaning är att hitta nästa effektiva läkemedel utan att omedelbart stöta på korsresistensproblem."

Gruppens tidigare skärmar har avslöjat många läkemedelskandidater. I den nya studien, teamet satte sig för att försöka upptäcka målen för två föreningar som dök upp från deras 2018-skärm. "Att förstå mekanismen för sådana läkemedelskandidater kan hjälpa forskare under optimering och upptäcka potentiella nackdelar tidigt i processen, " säger Nils.

Forskarna använde flera experimentella tekniker för att upptäcka målet för de två föreningarna. I en uppsättning experiment, de genererade resistenta versioner av Plasmodium falciparum genom att upprepade gånger exponera dem för drogerna. Sedan sekvenserade de genomerna av dessa parasiter, som avslöjade att mutationer i ett enzym som kallas acetyl-CoA-syntetas hjälpte dem att bli resistenta.

Andra studier, inklusive metabolisk profilering, genom redigering, och differentiell sensibilisering genom att använda villkorlig nedbrytning av målproteinuttryck, bekräftat att detta enzym hämmas av de två föreningarna. Acetyl-CoA-syntetas är ett enzym som katalyserar produktionen av acetyl-CoA, en molekyl som är involverad i många cellulära funktioner, inklusive reglering av genuttryck. Forskarnas studier antydde att en av läkemedelskandidaterna binder till enzymets bindningsställe för acetat, medan den andra blockerar bindningsstället för CoA.

Forskarna fann också att i Plasmodium falciparum-celler, acetyl-CoA-syntetas finns primärt i kärnan. Detta och andra bevis fick dem att dra slutsatsen att enzymet är involverat i histonacetylering. Denna process tillåter celler att reglera vilka gener de uttrycker genom att överföra acetylgrupper från acetyl-CoA till histonproteiner, spolarna som DNA slingrar sig runt.

Niles och Wirths labb undersöker nu hur föreningar som stör histonacetylering kan störa genreglering i parasiten, och hur en sådan störning kan leda till parasitdöd.

Upptäckt av droger

Inget av de för närvarande godkända malarialäkemedlen riktar sig mot acetyl-CoA-syntetas, och det verkar som om de identifierade föreningarna företrädesvis binder till versionen av enzymet som finns i malariaparasiten, gör det till en bra potentiell läkemedelskandidat, säger forskarna.

"Ytterligare studier måste utföras för att bedöma deras styrka mot mänskliga cellinjer, men dessa är lovande föreningar, och acetyl-CoA-syntetas är ett attraktivt mål att driva framåt i pipeline för upptäckt av antimalarialäkemedel, säger Pasaje.

Föreningarna kan också döda Plasmodium falciparum i flera stadier av sin livscykel, inklusive stadierna när det infekterar mänskliga leverceller och röda blodkroppar. De flesta befintliga läkemedel riktar sig endast mot formen av parasiten som infekterar röda blodkroppar.

Medlemmar av MalDA-konsortiet vid University of Dundee arbetar med att screena substansbibliotek för att identifiera ytterligare kandidater som har liknande verkningsmekanismer som de två nyligen upptäckta föreningarna och kan ha mer önskvärda farmaceutiska egenskaper.

"Helst, det kommer att finnas en möjlighet att tidigt undersöka flera potentiella byggnadsställningar parallellt, att sedan välja den eller de mest lovande kandidaterna för optimering för användning hos människor, " säger Nils.

Den här historien återpubliceras med tillstånd av MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), en populär webbplats som täcker nyheter om MIT-forskning, innovation och undervisning.