En cell dör av ferroptos när fria radikaler kommer utom kontroll och förstör det skyddande cellmembranet i en kedjereaktion. Friska celler påverkas ibland när de utsätts för oxidativ stress. Men framför allt cancerceller är mottagliga för ferroptos på grund av sin mycket aktiva ämnesomsättning - men många av de maligna cellerna undkommer detta öde.

Forskare över hela världen letar efter de faktorer som gör en cell mottaglig eller resistent mot ferroptos för att potentiellt kunna påverka denna typ av celldöd terapeutiskt. Forskare under ledning av Tobias Dick vid German Cancer Research Center har nu upptäckt en ny, oväntad mekanism genom vilken celler skyddar sig mot ferroptos.

Det har först nyligen blivit känt att mänskliga celler kan producera så kallade persulfider från den svavelhaltiga aminosyran cystein. Dessa små molekyler kännetecknas av en grupp av två svavelatomer och en väteatom. Det behövs dock mer förståelse om vikten av persulfider inuti cellen.

Uladzimir Barayeu från DKFZ, första författare till den aktuella publikationen, observerade att celler ökar sin produktion av persulfider så snart de stressas av radikaler och löper risk för ferroptotisk celldöd.

Detta var den första indikationen på att celler försöker skydda sig med persulfider. Forskargruppen visade att persulfider effektivt undertrycker membranskador och ferroptos och avslöjade även dessa molekylers verkningssätt:Persulfider visade sig vara mycket effektiva radikalfångare. De avbryter den destruktiva kedjereaktionen som hotar cellmembranets integritet.

Verkan av persulfider är baserad på en ovanlig kemisk mekanism. När en persulfid möter en fri radikal får den sin radikala karaktär och blir på så sätt en radikal i sig. Men den nya radikalen beter sig på ett ovanligt sätt. Till skillnad från andra radikaler är den extremt inert och oförmögen att orsaka skada.

Den reagerar uteslutande med sig själv och producerar persulfider igen i en efterföljande reaktion. Detta innebär att persulfider knappast förbrukar sig själva för att eliminera fria radikaler. Därför kan även en mycket låg koncentration av persulfider effektivt eliminera en mycket högre koncentration av radikaler, vilket forskarna fann till sin förvåning.

Heidelberg-forskarna visade också att en cells ferroptoskänslighet beror på vissa enzymer i svavelmetabolismen som genererar persulfider. "Våra nya resultat kan öppna upp helt nya utgångspunkter för att attackera cancercellernas inre motstånd, till exempel genom farmakologiska hämmare av enzymerna som ansvarar för persulfidproduktionen", säger Tobias Dick, senior författare till den aktuella publikationen.

Forskningen publicerades i Nature Chemical Biology . + Utforska vidare

Svavelandning hos däggdjur