En fotoredox radikal epimerisering genererar det tetracykliska skelettet av pleurotin. Kredit:Sorensen Lab
Ur kemisters perspektiv är pleurotin en spännande molekyl.
Det finns starka bevis på outnyttjade terapeutiska egenskaper som tumörhämmare och antibiotika. Den har en fascinerande komplex struktur (sex ringar! åtta stereocenter!). Och det har varit svårt att syntetisera under decennierna. Förra gången kemister gjorde det var året 1988 och de behövde 26 steg för att göra det.
För Princeton Chemistrys Sorensen Lab var dessa egenskaper en del av attraktionen för en långsiktig investering av tid och energi som har kommit till stånd.
Laboratoriet rapporterar en kortfattad syntes av pleurotin genom Diels-Alder-reaktionen och en radikal epimerisering som vänder en cis-hydrindan till den önskade transhydrindanen. Deras sena mellanstadium skär milstolpen 1988 syntes mot slutet av processen, och minskar därmed det totala antalet steg som behövs för syntesen med tretton.
Laboratoriets process skulle kunna ge en utökad familj av pleurotinliknande anticancerscreeningskandidater som i efterhand kan vara användbara för läkemedelsföretag som vill utnyttja löftet om pleurotin som nästa generations läkemedel.
"Pleurotin är en mycket känslig molekyl, den är väldigt reaktiv. Men den har inte fungerat som ett läkemedel ännu, delvis för att det inte är särskilt vattenlösligt", säger tredjeårsstudenten John Hoskin, huvudförfattare på tidningen. "Helst vill du ändra dess struktur:justera här, ändra här, lägg en hydroxi här eller en fosfat där, gör några mycket försiktiga modifieringar."
"Och eftersom man inte riktigt kan göra det med utgångspunkt från själva pleurotinet, kommer vårt tillvägagångssätt att vara att införliva förändringarna från en grundsyntes, vilket bara är möjligt på grund av ruttens korthet. Då slutar man med s.k. analoger som är väldigt lika denna naturprodukt men som har dessa strategiska förändringar."
"A Concise Synthesis of Pleurotin Enabled by a Nontraditional C-H Epimerization" publicerades förra månaden i Journal of the American Chemical Society av Hoskin och P.I. Erik Sorensen, Arthur Allan Patchett professor i organisk kemi vid Institutionen för kemi.
"När en kemist tittar på en struktur som den här, finns det inga uppenbara strategier som man bör ta för att skapa den från enkla föreningar," sa Sorensen. Hans labb började först arbeta med pleurotin 2008 bara för att möta en rad besvikelser. Tills nu.
"Om du tar pleurotin och säger att jag vill göra platsselektiv kemi i dess periferi så att vi kan bygga nya molekyler med förbättrade egenskaper, då kanske det kommer att finnas bättre anticancermedel", tillade han. "Så John och jag drogs till utmaningen att utveckla en kemisk metod för att bygga det ramverket i så få steg som möjligt."
"Åtta steg är ett ganska litet antal steg för en molekyl av den komplexiteten," sa Sorensen. "Denna forskning vittnar om Johns skicklighet som designer och utförare av organisk syntes."
Outnyttjat löfte sedan 1947
Pleurotin härrör från svampen Pleurotus griseus. Forskare beskrev först molekylen i en artikel publicerad 1947 som hämmande tillväxten av Staphylococcus aureus, källan till staph-infektioner. Det var 41 år före milstolpensyntesen av pleurotin av David Hart, nu professor emeritus vid Ohio State University.
Men på grund av oförmågan att syntetisera det lätt, har pleurotin inte undersökts till sin fulla potential. Det var då Sorensen Lab klev in.
För att minska stegen mot syntes använde forskare en beprövad taktik i organisk syntes som kallas en överföring av 1,5-väteatomer, där en reaktiv, syrecentrerad radikal i huvudsak "når över" och plockar bort ett väte från en kol som är en del av pleurotinstrukturen för att göra en ny radikal. Forskare använde sedan den radikalen för att ta emot väte från en exogen tiol som skulle göra det möjligt för stereocentret att växla till en alternativ – eller trans-konfiguration.
"Vi försökte många olika strategier och till slut vad som slutade fungera var detta inversionssteg att gå från denna cis-hydrindan till trans-hydrindan. Det är den viktigaste insikten," sa Hoskin. "Genom att använda funktionalitet som är inneboende i molekylen - detta syre - kunde vi, som om vi använde en mikroskopisk pincett, plocka bort detta väte och vända det kolet för att få den nödvändiga transhydrindan."
Processen genererar en racemisk slutprodukt, vilket gör både vänster- och högerhandsversioner i lika stora proportioner. Endast en av dem är sannolikt bioaktiv. Nu när den formella syntesen har slutförts på ett mer kortfattat sätt, sa Hoskin, kommer nästa utmaning vara att producera bara en spegelbildsversion av molekylen och analoger därav.
"Denna forskning visar kraften i en kort syntes," sade Hoskin. "Det tar bara en vecka att ta sig igenom hela rutten."
Sorensen tillade:"Jag tror att detta arbete sätter oss i en gynnsam position mot vårt bredare mål att utöka klassen av pleurotinbaserade anticancermedel." + Utforska vidare
