Kredit:Pixabay/CC0 Public Domain
En studie publicerad i Pharmacological Research avslöjar den oligomera molekylära strukturen hos MOR-Gal1R-komplexet, en komponent som finns i hjärnan och som är involverad i de smärtstillande och beroendeframkallande effekterna av vissa opioider. Studien inkluderar deltagande av experterna Vicent Casadó, Estefanía Moreno och Verònica Casadó-Anguera, från Molecular Neuropharmacology Research Group vid Biologiska fakulteten och Institutet för biomedicin vid University of Barcelona (IBUB).
Studien koordineras av experterna Vicent Casadó (UB-IBUB), Leonardo Pardo (UAB), Leigh Daniel Plant (Boston Northeastern University, USA) och Sergi Ferré (National Institute on Drug Abuse, NIH, USA). Denna prekliniska studie, baserad på användningen av cellulära modeller och ledande biofysiska, biokemiska och farmakologiska tekniker (total internal reflection fluorescence microscopy, TIRF), har utmärkts för sitt vetenskapliga intresse på webbplatsen för NIH:s National Institute on Drug Abuse.
Receptorer, makrostrukturer och farmakologisk aktivitet
Gal1R- och MOR-receptorer tillhör familjen av G-proteinkopplade receptorer (GPCR) som deltar i transduktionen av olika cellulära signaler och kontrollen av essentiella cellfunktioner. Dessa strukturer kan bilda dimerer – homodimerer eller heterodimerer – som bestämmer funktionella och farmakologiska egenskaper som skiljer sig från de individuella komponenternas.
Studien visar olika in vitro-bevis som avslöjar preferensen för Gal1R- och MOR-receptorer att bilda homodimera komplex (MOR-MOR eller Gal1R-Gal1R) i cellkulturer när de uttrycks separat. När de uttrycks tillsammans, bildas tetramera komplex (heterotetramerer) av homodimerer av båda receptorerna (MOR-MOR-Gal1R-Gal1R-Gal1R).
"Denna heterotetramera struktur är ännu mer komplex eftersom när homodimererna av båda receptorerna går samman för att bilda MOR-MOR-makrokomplexet, upprätthålls interaktionen och motsvarande signalering med hjälp av deras karakteristiska G-protein (G-proteinet som hämmar adenylatcyklas eller Gi), säger Vicent Casadó, medlem av Institutionen för biokemi och molekylär biomedicin och IBUB.
"Men, Gal1R-Gal1R byter ut sitt karakteristiska hämmande G-protein mot det adenylylcyklasstimulerande G-proteinet (Gs). Detta oligomera komplex av högre ordning innehåller mer än 10 proteinsubenheter med tanke på de fyra receptorerna, de två heterotrimera G-proteinerna och adenylylen. cyklasenzym på vilket båda G-proteinerna verkar för att upp- eller nedreglera de intracellulära nivåerna av den cykliska AMP-budbäraren", tillägger experten. Att bestämma de molekylära egenskaperna hos denna makrostruktur skulle förklara den molekylära mekanismen genom vilken neuropeptiden galanin - som har neurotrofiska och neuroprotektiva egenskaper - orsakar en minskning av frisättningen av dopamin till nucleus accumbens inducerad av opioider, som beskrivs av samma team (Journal of Neuroscience , 2016).
"Detta skulle vara möjligt eftersom när Gal1R-liganden binder till heteromeren aktiverar den Gs-proteinet, som interagerar med samma adenylylcyklas som hämmades av det MOR-aktiverade Gi-proteinet, så det motverkar de sekundära effekterna som opioidligander har i aktiverar MOR-receptorerna i det ventrala tegmentala området", säger forskaren Estefanía Moreno, medlem av institutionen för biokemi och molekylär biomedicin och IBUB.
Söker efter nya icke-beroendeframkallande droger
I tidigare studier har teamet från Biologiska fakulteten och IBUB redan visat att den större andelen smärtstillande – och inte euforiska – effekter av metadontillförsel gör denna förening till det mest indikerade icke-beroendeframkallande alternativet för behandling av kronisk smärta (Journal of Clinical Investigation , 2019). Detta kan förklaras av det faktum att metadon verkar preferentiellt på MOR-receptorer när de inte bildar heteromerer med Gal1R-receptorer, och därför är dess effekt huvudsakligen perifer.
"Nu, att känna till denna tetramera makrostruktur av receptorkomplexet - förutom opioidligandernas olika kapacitet att aktivera MOR beroende på bildandet av oligomera komplex med andra receptorer - kommer att underlätta den framtida designen av opioidläkemedel som kan binda med en större affinitet eller kan binda mer effektivt signalvägarna med mu-opioidreceptorhomodimerer än med MOR-Gal1R-heterotetramererna", konstaterar forskaren Verònica Casadó-Anguera.
Specifikt skulle det handla om μ-opioidreceptorläkemedel som kan skilja mellan homodimerer av dessa föreningar och deras heterotetramerer med galaninreceptorer. "Det är också möjligt att utforma en strategi som kombinerar opioidligander med Gal1R-ligander som binder till heterotetrameren och hämmar aktiveringen av dopaminsystemet och därmed beroende. Således förväntas dessa terapier ha en större smärtstillande effekt och mindre beroendeframkallande. aktivitet", avslutade forskargruppen. + Utforska vidare
