Kredit:Pixabay/CC0 Public Domain
Experter inom biomedicinsk forskning efterlyser bättre användning av kemiska sonder för att förbättra vår förståelse av proteinfunktion och de grunder som mycket av modern läkemedelsupptäckt och utveckling bygger på.
I en intervju i Nature Communications , beskriver professor Paul Workman, Harrap professor i farmakologi och terapi vid Institute of Cancer Research, London, och professor Cheryl Arrowsmith, chefsforskare för Structural Genomics Consortium (SGC) Toronto laboratories och professor i medicinsk biofysik vid University of Toronto. viktiga problem med att använda kemiska sonder i biomedicinsk forskning, och lyfta fram nya projekt för att öka antalet och kvaliteten på kemiska verktyg som är tillgängliga för forskare.
Kemiska sonder är små molekyler som används för att testa aktiviteten hos ett protein i en cell, ofta hämmar det.
Expertvägledning om kemiska sonder
Ett av projekten som diskuteras är en ny, förbättrad version av en lättanvänd onlineresurs för kemiska sonder. Chemical Probes Portal, som återlanserades 2021, förlitar sig på expertgranskning utförd av ett 200 personer starkt internationellt samhälle av forskare inom kemisk biologi, kemi och farmakologi, och stöds av stordataanalys.
Portalen syftar till att ta itu med ett centralt problem inom biomedicinsk forskning genom att uppmuntra användning i laboratorieexperiment av bättre utvalda kemiska sonder av högre kvalitet – de molekylära verktygen, vanligtvis proteinhämmare, som underlättar förståelse av biologiska processer och som är viktiga att underbygga. forskningens slutsatser.
En sond för varje protein
Target 2035 är ett forskningsinitiativ för att påskynda utvecklingen av en kemisk sond för varje protein i det mänskliga proteomet senast 2035. Under ledning av SGC samlar Target 2035 forskare från olika områden av läkemedelsupptäckt, inklusive biokemister, strukturbiologer, läkemedelskemister, analysforskare och beräkningskemister.
Med fokus på öppen, kollaborativ vetenskap och ny teknologi, syftar Target 2035 till att påskynda utvecklingen av nya, högkvalitativa, kemiska sonder för de 90 % av mänskliga proteiner som ännu inte har studerats för potentiell läkemedelsupptäckt.
Kraftfulla verktyg för biomedicinsk forskning
Kemiska sonder är kraftfulla verktyg som används rutinmässigt för att reta ut hur enskilda proteiner är involverade i hälsa och sjukdomar, inklusive i cancer, demens och nyligen covid-19, och i slutändan leder till upptäckten av nya läkemedel.
Men kvaliteten på dessa reagens varierar kraftigt och användningen av suboptimala verktyg i forskning är utbredd. Att använda dåliga eller dåligt utvalda föreningar som verktyg kan ge missvisande resultat.
Bättre användning av kemiska sonder kan också spara den biomedicinska forskningssektorn miljarder pund, genom att se till att nya terapier för sjukdomar utvecklas utifrån bättre, mer robust förståelse av deras biologiska effekter och därför är mindre benägna att misslyckas i kostsamma kliniska prövningar.
Ge expertinformation snabbt
Utvecklad av forskare vid ICR med stöd av organ inklusive SGC, Wellcome och Cancer Research UK, den nya Chemical Probes Portal syftar till att uppmuntra det breda urvalet och användningen av de mest lämpliga högkvalitativa kemiska sonderna, särskilt inom den akademiska biologin. .
En av de stora uppdateringarna från portalens tidigare iteration är en ny process för att sålla igenom stora datamängder, som rekommenderar intressanta föreningar att överväga som sonder för efterföljande expertanalys.
Forskare från hela akademin och industrin kan också skicka in lovande verktyg till portalen, som kommer att granskas av en utökad panel med nästan 200 experter innan information publiceras gratis för forskare över hela världen.
Utöka och förbättra data
Andra stora uppdateringar av portalen inkluderar information och expertutlåtanden om hundratals nya kemiska verktyg.
De inkluderar hämmare för proteiner som tidigare ansetts i stort sett odugliga, såsom KRAS, agonister för cellytereceptormolekyler, GPCR, inklusive serotoninreceptorn HTR2A, såväl som nya kemiska verktyg som PROTAC och molekylära lim – dubbla funktionella molekyler som leder proteiner till cellnedbrytningssystem som ska brytas ner.
Bara under det senaste året har antalet sonder som listats på portalen ökat med 60 % till 520. Hundratals nya proteinmål har lagts till, vilket ökar mängden verktyg som forskare kan använda, och breddar effekten inom olika forskningsområden, inklusive neurologi och immunologi.
Datakällor inkluderar ICR:s canSAR, världens största offentliga resurs för upptäckt av cancerläkemedel, och Probe Miner, en ledande gemenskapsresurs för utvärdering av kemiska prober baserade på storskaliga medicinska kemiska data.
Den artificiella intelligens-aktiverade canSAR innehåller data om 500 000 proteinstrukturer och tre miljoner håligheter på ytan av nästan 110 000 makromolekyler, som alla är kommenterade och kurerade så att maskininlärningsalgoritmer enkelt kan analysera data, såväl som kliniska och andra data.
Probe Miner har utvärderat mer än 1,8 miljoner små molekyler för deras potential att fungera som kemiska sonder mot 2 200 mänskliga proteinmål.
Lägger en solid grund för forskning
Dr Albert Antolin, ICR Fellow och Junior Team Leader vid ICR, och en av de ledande forskarna i Chemical Probes Portal, sa:"The Chemical Probes Portal har en mängd nya uppdateringar inklusive detaljerad information om hundratals nya molekyler, en effektivare användning av big data och, viktigast av allt, förnyat stöd från hundratals ledande internationella experter på bästa möjliga användning av kemiska sonder i forskning.
"Portalen tillhandahåller all nyckelinformation för att stödja valet av kemiska sonder på ett lättanvänt sätt. Den hjälper till att vägleda användningen av kemiska sonder i tusentals experiment, och lägger en mer solid grund för grundläggande forskning och läkemedelsupptäckt på ett brett spektrum en rad sjukdomar inklusive cancer."
Professor Paul Workman, Harrap-professor i farmakologi och terapi vid ICR och verkställande direktör för Chemical Probes Portal, sa:
"Det felaktiga urvalet och användningen av kemiska sonder är utbrett inom biomedicinsk forskning och leder tyvärr till att missvisande eller felaktiga slutsatser dras från resultaten av experiment. I extrema fall kan det spåra ur läkemedelsupptäckten och kliniska prövningar och leda till onödigt slöseri. av hundratals miljoner pund av forskningsfinansiering.
"Med Chemical Probes Portal och dess nära samverkan med Target 2035-initiativet är vårt mål att ge forskarsamhället en tillgänglig resurs, underbyggd av de bästa data och världsledande experter på användningen av de bästa kemiska sonderna för studien av särskilda proteiner. Den nya utvecklingen på portalen kommer nu att ytterligare förbättra urvalet och användningen av de bästa tillgängliga verktygen för experimentell forskning och därmed öka kvaliteten och robustheten hos biomedicinsk forskning." + Utforska vidare
