Candida albicans är en jäst som ofta lever i människans matsmältningsorgan och mun, såväl som urin- och reproduktionsorgan. Vanligtvis orsakar det inte sjukdom i sin värd, men under vissa förhållanden kan det byta till en skadlig form. Mest Candida Infektioner är inte dödliga, utan systemiska Candida infektion, som påverkar blodet, hjärtat och andra delar av kroppen, kan vara livshotande.

MIT-forskare har nu identifierat komponenter av slem som kan interagera med Candida albicans och förhindra att det orsakar infektion. Dessa molekyler, kända som glykaner, är en huvudbeståndsdel i muciner, de gelbildande polymerer som utgör slem.

Muciner innehåller många olika glykaner, som är komplexa sockermolekyler. En växande mängd forskning tyder på att glykaner kan specialiseras för att hjälpa tämja specifika patogener – inte bara Candida albicans men också andra patogener som Pseudomonas aeruginosa och Staphylococcus aureus , säger Katharina Ribbeck, professorn Andrew och Erna Viterbi vid MIT.

"Bilden som växer fram är att slem uppvisar ett omfattande bibliotek med små molekyler med massor av virulenshämmare mot alla möjliga problematiska patogener, redo att upptäckas och utnyttjas", säger Ribbeck, som ledde forskargruppen.

Att dra nytta av dessa muciner kan hjälpa forskare att designa nya svampdödande läkemedel eller göra sjukdomsframkallande svampar mer mottagliga för befintliga läkemedel. För närvarande finns det få sådana läkemedel, och vissa typer av patogena svampar har utvecklat resistens mot dem.

Nyckelmedlemmar i forskargruppen inkluderar även Rachel Hevey, en forskarassistent vid universitetet i Basel; Micheal Tiemeyer, professor i biokemi och molekylärbiologi vid University of Georgia; Richard Cummings, professor i kirurgi vid Harvard Medical School; Clarissa Nobile, docent i molekylär- och cellbiologi vid University of California i Merced; och Daniel Wozniak, professor i mikrobiell infektion och immunitet, och i mikrobiologi, vid Ohio State University.

MIT doktorand Julie Takagi är huvudförfattare till artikeln, som idag visas i Nature Chemical Biology .

Svamp bland oss

Under det senaste decenniet har Ribbeck och andra upptäckt att slem, långt ifrån att vara en inert avfallsprodukt, spelar en aktiv roll för att hålla potentiellt skadliga mikrober under kontroll. Inuti slemmet som kantar stora delar av kroppen finns tätt packade samhällen av olika mikrober, många nyttiga men vissa skadliga.

Candida albicans är en av de mikrober som kan vara skadliga om de inte finns kvar, orsaka infektioner i mun och svalg som kallas trast, eller vaginal svampinfektion. Dessa infektioner kan vanligtvis åtgärdas med svampdödande läkemedel, men invasiva Candida albicans infektioner i blodomloppet eller inre organ, som kan förekomma hos personer med försvagat immunförsvar, har en dödlighet på upp till 40 procent.

Ribbecks tidigare arbete har visat att muciner kan förebygga Candida albicans celler från att byta från sin runda jästform till flercelliga filament som kallas hyfer, som är den skadliga versionen av mikroben. Hyfer kan utsöndra toxiner som skadar immunförsvaret och den underliggande vävnaden, och är också väsentliga för biofilmbildning, vilket är ett kännetecken för infektion.

"De flesta Candida infektioner härrör från patogena biofilmer, som är i sig resistenta mot värdens immunsystem och antimykotika, vilket utgör betydande kliniska utmaningar för behandling, säger Takagi.

I slem fortsätter jästceller att växa och frodas, men de blir inte patogena.

"Dessa patogener verkar inte orsaka skada hos friska individer," säger Ribbeck. "Det finns något i slem som har utvecklats under miljontals år, som verkar hålla patogener i schack."

Muciner består av hundratals glykaner fästa vid en lång proteinryggrad för att bilda en flaskborsteliknande struktur. I den här studien ville Ribbeck och hennes elever undersöka om glykaner kunde avväpna Candida albicans på egen hand, lossnat från mucinryggraden, eller om hela mucinmolekylen är nödvändig.

Efter att ha separerat glykaner från ryggraden, exponerade forskarna dem för Candida albicans och fann att dessa samlingar av glykaner kunde förhindra encellig Candida från att bilda filament. De kan också undertrycka vidhäftning och biofilmbildning och förändra dynamiken hos Candida albicans interaktion med andra mikrober. Detta gällde för mucinglykaner som kom från mänsklig saliv och djurs mag- och tarmslem.

Det är mycket svårt att isolera enstaka glykaner från dessa samlingar, så Heveys grupp vid University of Basel forskare syntetiserade sex olika glykaner som förekommer mest på slemhinneytor och använde dem för att testa om enskilda glykaner kan avväpna Candida albicans i> .

"Enskilda glykaner är nästan omöjliga att isolera från slemprover med nuvarande teknik," säger Hevey. "Det enda sättet att studera egenskaperna hos enskilda glykaner är att syntetisera dem, vilket innebär extremt komplicerade och långa kemiska procedurer." Hon och hennes kollegor är bland ett litet antal forskargrupper över hela världen som utvecklar metoder för att syntetisera dessa komplexa molekyler.

Tester som gjordes i Ribbecks labb visade att var och en av dessa glykaner visade åtminstone en viss förmåga att stoppa filamentering på egen hand, och några var lika potenta som samlingarna av flera glykaner som forskarna tidigare hade testat.

En analys av Candida genuttryck identifierade mer än 500 gener som antingen är uppreglerade eller nedreglerade efter interaktioner med glykaner. Dessa inkluderade inte bara gener involverade i filament- och biofilmbildning, utan också andra roller som syntes av aminosyror och andra metaboliska funktioner. Många av dessa gener verkar kontrolleras av en transkriptionsfaktor som kallas NRG1, en masterregulator som aktiveras av glykanerna.

"Glykanerna verkar verkligen utnyttja fysiologiska vägar och koppla om dessa mikrober," säger Ribbeck. "Det är en enorm arsenal av molekyler som främjar värdkompatibilitet."

Analyserna som utfördes i den här studien gjorde det också möjligt för forskarna att länka specifika mucinprover till glykanstrukturerna i dem, vilket borde göra det möjligt för dem att ytterligare utforska hur dessa strukturer korrelerar med mikrobiellt beteende, säger Tiemeyer.

"Med hjälp av toppmoderna glykomiska metoder har vi börjat övergripande definiera rikedomen av mucinglykan-mångfald och att kommentera den mångfalden till motiv som har funktionella implikationer för både värd och mikrob", säger han.

Ett bibliotek av molekyler

Denna studie, kombinerad med Ribbecks tidigare arbete om Pseudomonas aeruginosa och pågående studier av Staphylococcus aureus och Vibrio cholerae , tyder på att olika glykaner är specialiserade för att inaktivera olika typer av mikrober.

Hon hoppas att forskare genom att utnyttja denna variation av glykaner kommer att kunna utveckla nya behandlingar riktade mot olika infektionssjukdomar. Som ett exempel kan glykaner användas för att antingen stoppa en Candida infektion eller hjälpa till att sensibilisera den för befintliga svampdödande läkemedel, genom att bryta upp filamenten som de bildar i det patogena tillståndet.

"Enbart glykanerna kan potentiellt vända en infektion och omvandla Candida till ett tillväxttillstånd som är mindre skadligt för kroppen", säger Ribbeck. "De kan också sensibilisera mikroberna för svampdödande ämnen, eftersom de individualiserar dem, vilket också gör dem mer hanterbara av immunceller."

Ribbeck arbetar nu med medarbetare som är specialiserade på läkemedelsleverans för att hitta sätt att leverera mucinglykaner inuti kroppen eller på ytor som huden. Hon har också flera studier på gång som undersöker hur glykaner påverkar en mängd olika mikrober. "Vi går igenom olika patogener och lär oss hur vi kan utnyttja denna fantastiska uppsättning naturliga reglerande molekyler", säger hon.

"Jag är verkligen exalterad över detta nya arbete eftersom jag tror att det har viktiga konsekvenser för hur vi utvecklar nya antimikrobiella terapier i framtiden", säger Nobile. "Om vi ​​tar reda på hur vi terapeutiskt kan leverera eller öka dessa skyddande mucinglykaner i det mänskliga slemhinnans skikt, kan vi potentiellt förebygga och behandla infektioner hos människor genom att bibehålla mikroorganismer i deras kommensala former." + Utforska vidare

Studie avslöjar hur slem tämjer mikrober