Forskare från University of Oxford har utvecklat en ny liten molekyl som kan undertrycka utvecklingen av antibiotikaresistens hos bakterier och göra resistenta bakterier mer mottagliga för antibiotika. Artikeln, "Utveckling av en hämmare av det mutagena SOS-svaret som undertrycker utvecklingen av kinolonantibiotikaresistens", har publicerats i tidskriften Chemical Science .
Den globala ökningen av antibiotikaresistenta bakterier är ett av de största globala hoten mot folkhälsan och utvecklingen, med många vanliga infektioner som blir allt svårare att behandla. Det uppskattas att läkemedelsresistenta bakterier redan är direkt ansvariga för cirka 1,27 miljoner globala dödsfall varje år och bidrar till ytterligare 4,95 miljoner dödsfall. Utan den snabba utvecklingen av nya antibiotika och antimikrobiella medel kommer denna siffra att öka betydligt.
En ny studie ledd av forskare vid Ineos Oxford Institute for Antimicrobial Research (IOI) och Department of Pharmacology vid Oxford University ger hopp om upptäckten av en liten molekyl som arbetar tillsammans med antibiotika för att undertrycka utvecklingen av läkemedelsresistens i bakterier.
Ett av sätten som bakterier blir resistenta mot antibiotika beror på nya mutationer i deras genetiska kod. Vissa antibiotika (som fluorokinoloner) fungerar genom att skada bakteriellt DNA, vilket gör att cellerna dör. Denna DNA-skada kan dock utlösa en process som kallas "SOS-svaret" hos de drabbade bakterierna.
SOS-svaret reparerar det skadade DNA:t i bakterier och ökar frekvensen av genetiska mutationer, vilket kan påskynda utvecklingen av resistens mot antibiotika. I den nya studien identifierade forskarna från Oxford en molekyl som kan undertrycka SOS-svaret, vilket i slutändan ökar effektiviteten av antibiotika mot dessa bakterier.
Forskarna studerade en serie molekyler som tidigare rapporterats öka känsligheten hos meticillinresistenta Staphylococcus aureus (MRSA) för antibiotika och för att förhindra MRSA SOS-svaret. MRSA är en typ av bakterier som vanligtvis lever ofarligt på huden. Men om det kommer in i kroppen kan det orsaka en allvarlig infektion som behöver omedelbar behandling med antibiotika. MRSA är resistent mot alla betalaktamantibiotika som penicilliner och cefalosporiner.
Forskare modifierade strukturen av olika delar av molekylen och testade deras verkan mot MRSA när de gavs med ciprofloxacin, ett fluorokinolonantibiotikum. Detta identifierade den mest potenta SOS-hämmarmolekylen som hittills rapporterats, kallad OXF-077. I kombination med en rad antibiotika från olika klasser gjorde OXF-077 dessa mer effektiva för att förhindra synlig tillväxt av MRSA-bakterier.
I ett nyckelresultat testade teamet sedan känsligheten hos bakterier behandlade med ciprofloxacin under en serie dagar för att fastställa hur snabbt resistens mot antibiotikan utvecklades, antingen med eller utan OXF-077. De fann att uppkomsten av resistens mot ciprofloxacin var signifikant undertryckt hos bakterier behandlade med OXF-077, jämfört med de som inte behandlades med OXF-077.
Detta är den första studien som visar att en hämmare av SOS-svaret kan undertrycka utvecklingen av antibiotikaresistens hos bakterier. Dessutom, när resistenta bakterier som tidigare exponerats för ciprofloxacin behandlades med OXF-077, återställde det deras känslighet för antibiotikan till samma nivå som bakterier som inte hade utvecklat resistens.
Mer information: Jacob D. Bradbury et al, Utveckling av en hämmare av det mutagena SOS-svaret som undertrycker utvecklingen av kinolonantibiotikaresistens, Chemical Science (2024). DOI:10.1039/D4SC00995A
Journalinformation: Kemisk vetenskap
Tillhandahålls av University of Oxford
