Patogener är ingenting om inte anpassningsbara, och deras förmåga att skydda sig mot antibiotika utgör alltmer ett folkhälsoproblem. En forskargrupp ledd av Los Alamos National Laboratory har använt maskininlärning, en tillämpning av artificiell intelligens, för att identifiera molekylära egenskaper som kan vägleda upptäckten av nya typer av antibiotika, särskilt bland patogener som bedöms vara kritiska av Världshälsoorganisationen på grund av deras höga bakteriehalt. motstånd.
Resultaten publiceras i tidskriften Communications Chemistry .
"Vissa patogener har egenskaper som gör dem mycket effektiva för att motstå antibiotika", säger Gnana Gnanakaran, forskare vid Los Alamos. "Upptäckten av specifika föreningar som kan tränga igenom och hämma vissa patogener är en nål-i-höstack-utmaning på grund av den enorma heterogeniteten och djupet i det kemiska utrymmet, och komplexiteten i de molekylära interaktionerna över bakteriella membran. Tillvägagångssättet vi använder är kapabel att sondera de bakteriespecifika profiler på molekylär nivå som är nödvändiga som kan byggas på för framgångsrik läkemedelsutveckling."
Gramnegativa bakterier har ett yttre membran som är mindre genomsläppligt för att brytas av föreningar, till exempel de som utgör antibiotika, och bakterierna kan också driva ut föreningar som råkar komma in, vilket minskar effektiviteten hos ett antibiotikum.
Datadrivna modeller har potential att identifiera molekylära egenskaper som skulle kunna övervinna sådana bakteriella försvar, men korrekta beräkningar för att göra dessa bestämningar är utmanande och använder omfattande datorresurser. Kemiskt olika föreningar kan innehålla många relevanta egenskaper; den maskininlärningsdrivna studien minskade det relevanta spektrumet av dessa egenskaper och etablerade empiriska regler som skulle förutsäga substansens förmåga att tränga igenom bakteriens yttre membran.
Med fokus specifikt på de gramnegativa bakterierna Pseudomonas aeruginosa, utvecklade forskargruppen en maskininlärningsmodell för att identifiera de relevanta deskriptorerna förknippade med föreningar och förutsäga dessa föreningars framgång i att tränga igenom bakteriers yttre membran och undvika utstötning. Teamet förlitade sig på högpresterande beräkningsmöjligheter vid Los Alamos för att extrahera de molekylära egenskaperna hos permeation från simuleringar som tog hänsyn till 1 260 kemiskt olika föreningar när de korsar bakteriemembranet.
Deras analys kastar nytt ljus över de nyckelegenskaper som läkemedelskandidater behöver för att effektivt genomsyra Pseudomonas aeruginosa, och öppnar porten till liknande datadrivna studier av andra gramnegativa patogener.
"De maskininlärningstekniker vi har använt i den här analysen pekar på ett lovande tillvägagångssätt för liknande datadrivna studier i andra biologiska membran, inklusive blod-hjärnbarriären," sa Gnanakaran.
Mer information: Pedro D. Manrique et al, Predicting permeation of compounds över det yttre membranet av P. aeruginosa med hjälp av molekylära deskriptorer, Communications Chemistry (2024). DOI:10.1038/s42004-024-01161-y
Journalinformation: Kommunikationskemi
Tillhandahålls av Los Alamos National Laboratory
