Den opportunistiska bakteriepatogenen Pseudomonas aeruginosa är farlig på grund av dess resistens mot flera antibiotika. En forskargrupp från Heinrich Heine University Düsseldorf (HHU) och Jülich Research Center (Forschungszentrum Jülich—FZJ) har nu hittat en mekanism som gör det möjligt att försvaga patogenens virulens.
Baserat på denna kunskap kan ett nytt tillvägagångssätt för antibiotika utvecklas, som författarna förklarar i JACS Au . Tidskriftens redaktörer har tillägnat denna upptäckt en omslagsartikel.
Bakterien Pseudomonas aeruginosa orsakar ofta en så kallad "nosokomial infektion" hos människor. Det är därför en av de farliga sjukhusbakterierna som är resistent mot flera antibiotika. Immunförsvagade patienter är särskilt drabbade. Världshälsoorganisationen (WHO) har placerat P. aeruginosa på listan över "prioriterade patogener" som forskningsinsatser bör fokusera på för att hitta nya behandlingsalternativ.
Bakterien har ett brett spektrum av sjukdomsframkallande virulensfaktorer. Dessa inkluderar "typ A fosfolipaser" (PLA1):Enzymer som kan skada värdcellens membran och även störa olika signalnätverk i de infekterade cellerna. Preliminärt arbete har visat att enzymet PlaF från P. aeruginosa är en PLA1 som också förändrar membranprofilen och därmed bidrar till bakteriens virulens.
Forskargrupperna för professor Dr Holger Gohlke (HHU Institute of Pharmaceutical and Medicinal Chemistry och IBG-4:Bioinformatics at FZJ) och professor Dr Karl-Erich Jaeger (HHU Institute of Molecular Enzyme Technology at FZJ) har nu identifierat molekylära mekanismer i vilka medelkedjiga fria fettsyror reglerar aktiviteten av PlaF.
Forskarna genomförde molekylära simuleringar såväl som laboratoriestudier och in vivo-analyser. Alla dessa forskningsmetoder visade en indirekt effekt av fettsyrorna på PlaFs placering i bakteriemembranet samt en direkt effekt genom att blockera enzymets aktiva centrum. På båda sätten reduceras aktiviteten av PlaF.
Å ena sidan ger resultaten bevis för att samspelet mellan mekanismer är en reglerande faktor för PlaF-funktion. Professor Gohlke, "Vi kunde bara reda ut dessa komplexa relationer genom samspelet mellan datorstödda och experimentella tekniker inom ramen för de projekt som finansierats av CRC 1208."
Å andra sidan bidrar resultaten till att förstå fettsyrornas reglerande roll. Det kan vara möjligt att överföra resultaten till andra membranproteiner som har liknande struktur som PlaF.
Slutligen öppnar de också upp för nya perspektiv på hur PlaF kan hämmas. Professor Jaeger, "Detta är ett lovande tillvägagångssätt för att utveckla nya antibiotika mot P. aeruginosa. Dessa behövs snarast för att bekämpa de farliga patogenerna på sjukhus."
Mer information: Rocco Gentile et al, Molecular Mechanisms Underlying Medium-Chain Free Fatty Acid-Regulated Activity of Phospholipase PlaF från Pseudomonas aeruginosa, JACS Au (2024). DOI:10.1021/jacsau.3c00725
Journalinformation: JACS Au
Tillhandahålls av Heinrich-Heine University Düsseldorf
