Vanderbilts biokemister är en del av ett team som tar ett steg mot utvecklingen av antibakteriella medel för att behandla okomplicerade urinvägsinfektioner, en genomgripande bakterieinfektion som drabbar 50–60 % av kvinnorna under deras livstid.
Ledda av Neil Osheroff, John Coniglio ordförande i biokemi och professor i biokemi och medicin, är Vanderbilt-forskare de första att genomföra en systematisk analys av verkningsmekanismen för gepotidacin, ett förstklassigt triazaacenaftylen-antibakteriellt medel, mot dess mål i Escherichia coli —typ II topoisomeraserna gyras och topoisomeras IV — och den mekanistiska grunden för läkemedelsresistens. E. coli är det etiologiska medlet för de flesta urinvägsinfektioner.
Forskningen är publicerad i tidskriften ACS Infectious Diseases .
"Gepotidacin visade välbalanserad dubbel inriktning av gyras och topoisomeras IV i E. coli-celler, vilket återspeglades i en liknande hämning av de katalytiska aktiviteterna hos dessa enzymer av föreningen," sade Osheroff. "Detta fynd är avgörande eftersom det betyder att för att få resistens mot geoptidacin måste det finnas samtidiga mutationer i två separata enzymer. Detta gör det mycket mindre sannolikt att resistens kommer att utvecklas."
Data från denna forskning, ett gemensamt projekt mellan Osheroff-laboratoriet och forskare vid det globala biofarmakaföretaget GlaxoSmithKline, skickas till Food and Drug Administration som "verkningsmekanismen"-delen av ansökan från GSK för användning av gepotidacin för behandla urinvägsinfektioner hos människor. Gepotidacin är redo att bli den första nya klassen av antibakteriella medel som godkänts för användning på människor på decennier.
Verket är det andra gepotidacinpapperet som nyligen publicerats av Osheroff-laboratoriet. Deras första forskningsartikel om gepotidacin hedrades nyligen av ACS Infectious Diseases som en av de mest lästa och citerade artiklarna under tidskriftens första 10 år.
Resultaten av kliniska prövningar beskrevs i The Lancet , samt i en medföljande kommentarsartikel.
"Sammantaget ger resultaten av EAGLE-2- och EAGLE-3-studierna starka bevis för att gepotidacin är ett effektivt och säkert oralt antibiotikum för behandling av okomplicerade urinvägsinfektioner. Gepotidacin har potential att bli en värdefull ny behandling, vilket är särskilt lovande för patienter som är resistenta mot andra antibiotika eller som är intoleranta mot förstahandsbehandlingar.
"När gepotidacin kommer in i regelbunden klinisk användning och när verkliga bevis dyker upp, bör tecken på framväxande resistens övervakas noggrant och hälsoekonomiska analyser bör utvecklas för att dämpa klinisk spänning angående ett nytt antibiotikum och för att bättre förstå den bästa användningen av detta nya medel i klinisk praxis", skrev författarna till kommentaren.
Mer information: Alexandria A. Oviatt et al, Interactions between Gepotidacin and Escherichia coli Gyrase and Topoisomerase IV:Genetic and Biochemical Evidence for Well-Balanced Dual-Targeting, ACS Infectious Diseases (2024). DOI:10.1021/acsinfecdis.3c00346
Journalinformation: The Lancet , ACS-infektionssjukdomar
Tillhandahålls av Vanderbilt University
