I en banbrytande studie har forskare avslöjat ett tidigare okänt konformationstillstånd för ett avgörande transportprotein, OxlT, som spelar en avgörande roll för att förhindra bildning av njursten. Denna upptäckt, uppnådd genom avancerade beräkningsmetoder, ger nya insikter om proteinfunktion och potentiella terapeutiska mål.
Proteiner är livets byggstenar och utför viktiga funktioner i varje levande organism. Transporterproteiner, som OxlT, är särskilt viktiga eftersom de bär vitala ämnen över cellmembranen. OxlT, som finns i den oxalatnedbrytande bakterien Oxalobacter formigenes, är avgörande för att hantera oxalatnivåerna i människokroppen.
Överskott av oxalat kan leda till njursten, ett smärtsamt och utbrett hälsoproblem. Att förstå OxlT:s funktion är avgörande, men hittills saknade forskare heltäckande kunskap om dess olika strukturella tillstånd, särskilt den inåt öppna konformationen, en kritisk del av dess transportmekanism.
Denna studie, ledd av Jun Ohnuki och hans kollegor, använde avancerade beräkningstekniker för att simulera OxlT-proteinets dynamik. De använde Gaussisk accelererad molekylär dynamik (GaMD) och AlphaFold2, ett banbrytande maskininlärningsverktyg, för att utforska OxlT:s struktur och funktion. Artikeln, "Accelerated Molecular Dynamics and AlphaFold Uncover a Missing Conformational State of Transporter Protein OxlT", publiceras i The Journal of Physical Chemistry Letters .
Teamet förutspådde framgångsrikt den svårfångade inåt-öppna konformationen av OxlT, ett viktigt steg för att förstå dess fullständiga funktionscykel. Denna konformation avslöjade att OxlT föredrar bindning till formiat snarare än oxalat i detta tillstånd, en avgörande aspekt av dess roll i oxalathanteringen.
Dessutom identifierade forskningen specifika aminosyrarester som är avgörande för denna konformationsövergång, ett fynd som kan ha bredare konsekvenser för förståelsen av proteindynamik.
Implikationerna av denna forskning sträcker sig bortom ett enda protein. Metodiken och insikterna från denna studie ger en mall för att utforska andra proteiners dynamik, särskilt transportproteiner, som ofta är mål för terapeutiska läkemedel.
Att förstå dessa proteiner på en detaljerad nivå kan leda till utvecklingen av mer effektiva behandlingar för en mängd olika tillstånd. Dessutom exemplifierar den här forskningen kraften i att kombinera beräkningsbiologi med maskininlärning, ett snabbt växande område som lovar att låsa upp många av biologins mest utmanande mysterier.
Genom att fylla en avgörande lucka i vår förståelse av OxlT-proteinet bidrar denna studie inte bara till potentiella framsteg inom förebyggande av njursten utan banar också väg för framtida genombrott inom biomedicinsk forskning.
I forskargruppen ingår Jun Ohnuki, Titouan Jaunet-Lahary och Kei-ichi Okazaki från Research Center for Computational Science vid Institute for Molecular Science (IMS), NINS. Kompletterande teamet är Atsuko Yamashita från Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences vid Okayama University.
Mer information: Jun Ohnuki et al, Accelerated Molecular Dynamics and AlphaFold Uncover a Missing Conformational State of Transporter Protein OxlT, The Journal of Physical Chemistry Letters (2024). DOI:10.1021/acs.jpclett.3c03052
Journalinformation: Journal of Physical Chemistry Letters
Tillhandahålls av National Institutes of Natural Sciences
