För att säkerställa att vacciner ger en stark och varaktig immunisering är det ofta nödvändigt att komplettera själva vaccinet (antigenet) med tillsatser som stimulerar immunförsvaret:adjuvans. Idag är endast ett fåtal ämnen godkända för användning som adjuvans.
I tidskriften Angewandte Chemie International Edition , har ett forskarlag nu introducerat ett spektrum av potentiella adjuvanser. De började med det immunstimulerande medlet α-glactosylceramid (α-GalCer) och syntetiserade många olika varianter från en uppsättning av fyra byggstenar.
α-GalCer är en syntetisk glykolipid (en förening gjord av fett- och sockerbyggstenar) baserad på liknande föreningar som finns i havssvampar. Det binder till CD1-d, en speciell receptor på antigenpresenterande celler. Detta aktiverar vissa immunceller och inducerar utsöndring av cytokiner som stimulerar immunsystemet. På så sätt stärker detta ämne immunsvaret, hjälper till i kampen mot patogener och tumörceller och minskar autoimmuna reaktioner.
Bland de nyligen syntetiserade α-GalCer-analogerna identifierade teamet ledd av Berhnard Westermann, Daniel G. Rivera och Carlos A. Guzmán från Leibniz Institute of Plant Biochemistry (Halle/Saale) och Helmholtz Center for Infection Research (Braunschweig) en antal föreningar som har betydligt bättre och/eller något annorlunda aktivitet.
Nyckeln till deras framgång var användningen av en speciell reaktion för syntesen av α-GalCer-analogerna:I en reaktion känd som Ugi-fyrkomponentreaktionen, sätts målmolekylerna samman i ett steg från fyra individuella byggstenar. Teamet varierade dessa fyra komponenter brett i en kombinatorisk metod och syntetiserade en samling olika α-GalCer-derivat. I synnerhet använde de en funktionell grupp (N-substituent av amidbindningen) som inte hade använts vid derivatiseringen av α-GalCer tidigare. Detta gjorde det möjligt för teamet att introducera många olika ytterligare funktioner i sina α-GalCer-analoger.
Denna strategi ledde till upptäckten av föreningar som utlöser starkare antigenspecifik T-cellstimulering och högre antikroppsreaktion när de administreras till möss tillsammans med ett modellantigen, antingen genom injektion eller genom nässlemhinnan. Dessutom visade olika funktionaliserade α-GalCer-analoger starkare adjuvansaktivitet in vitro och i djurstudier som en α-GalCer tidigare optimerat (konjugerad med polyetylenglykol) för detta ändamål.
Intressant nog visade några av de nya analogerna något olika effekter på immunsystemet, vilket gjorde det möjligt att framkalla olika balanserade immunsvar genom kontrollerad variation av derivatiseringen. Detta skulle kunna göra det möjligt att utveckla adjuvanser som kan skräddarsys exakt efter kraven från patogenerna i fråga. Dessutom kan det vara möjligt att införa ytterligare ett bindningsställe genom vilket antigenet skulle kunna bindas direkt till adjuvansen utan att kompromissa med dess effekt – ett krav för utveckling av självadjuverande vacciner.
Mer information: Yanira Méndez et al, Diversification of a Novel α-Galactosyl Ceramide Hotspot Boosts the Adjuvant Properties in Parenteral and Mucosal Vaccines, Angewandte Chemie International Edition (2023). DOI:10.1002/anie.202310983
Journalinformation: Angewandte Chemie International Edition
Tillhandahålls av Wiley
