Missbruk av metamfetamin (met) är ett stort hälsoproblem. Att förstå hur meth interagerar med dess målproteiner är avgörande för utvecklingen av nya mediciner för att hantera drogberoende. Tidigare forskning om mekanismen för meths effekter har främst fokuserat på dopaminsystemet, men nyare studier tyder på att det också kan binda direkt till spåraminreceptorn 1 (TAAR1), som spelar en nyckelroll i psykostimulerande missbruksrelaterade beteenden.
TAAR1 är en receptor i hjärnan som känner igen olika biogena aminer, inklusive den naturliga föreningen β-fenetylamin (β-PEA). TAAR1-agonister har visat sig vara effektiva vid behandling av en rad sjukdomar, inklusive schizofreni, depression, bipolär sjukdom och drogberoende, på grund av TAAR1:s centrala roll för att modulera monoaminerga system. Att studera interaktionerna mellan meth och TAAR1 genom strukturell biologi kan därför hjälpa till vid missbruksbehandling och utveckling av nya antipsykotiska läkemedel.
I en studie publicerad i Nature , ett team av forskare under ledning av H. Eric Xu från Shanghai Institute of Materia Medica vid den kinesiska vetenskapsakademin (CAS), i samarbete med Xu Fei från iHuman Institute vid ShanghaiTech University, Wang Sheng från Center for Excellence in Molecular Cell Science av CAS, och deras medarbetare, har avslöjat den molekylära mekanismen för meth-bindning till spåraminreceptorn TAAR1.
Meth, eller crystal meth, användes en gång för medicinska ändamål men missbrukas nu. Det liknar läkemedel som morfin och fentanyl som har sina egna kliniska tillämpningar men medför risker för missbruk och beroende. Det är viktigt att säkerställa säker och kontrollerad användning.
Prof. H. Eric Xus team har utfört vetenskaplig forskning om kritiska frågor förknippade med drogberoende. Till exempel har hans team publicerat två celler artiklar, som systematiskt har belyst mekanismerna för interaktion mellan opioidreceptorer och olika analgetika för små molekyler och endogena opioider, särskilt fentanyl, vilket ger en solid grund för farmakologisk intervention i analgesi, beroende och humörreglering genom att rikta in sig på opioidreceptorer.
I denna nya studie använde forskarna kryo-elektronmikroskopi (cryo-EM) för att bestämma högupplösta strukturer av det mänskliga TAAR1-Gs-proteinkomplexet stimulerat av meth, β-PEA, den selektiva agonisten RO5256390 och den kliniska kandidaten SEP- 363856. Strukturell analys visade att meth binder till TAAR1 huvudsakligen genom polära interaktioner med Asp103 och Tyr294. Ett nätverk av vätebindningar runt bindningsstället stabiliserar meth–TAAR1-interaktioner.
Dessutom bildar den extracellulära slingan 2 (ECL2) av TAAR1 ett unikt "lock" som interagerar med liganderna, med hjälp av Phe186 och andra hydrofoba rester. Jämfört med β-PEA bildar meth svagare polära interaktioner med Asp103 och Ser107, vilket förklarar varför β-PEA har en högre bindningsaffinitet till TAAR1.
Dessutom, den strukturella farmakologin för klinisk kandidat SEP-363856 (en dubbel 5HT1A R- och TAAR1-agonist) och den selektiva TAAR1-agonisten RO5256390 bunden till TAAR1 undersöktes. Strukturanalys och mutagenesexperiment visade hur dessa föreningar interagerar med receptorn och varför de uppvisar olika selektivitet och affinitet.
Till exempel, de vanliga interaktionerna som styr erkännandet av SEP-363856 av TAAR1 eller 5-HT1A R kan utgöra den strukturella grunden för polyfarmakologin enligt SEP-363856. RO5256390, å andra sidan, har ytterligare interaktioner med TAAR1, vilket ger selektivitet över 5-HT1A på grund av steriskt hinder.
Denna studie tillhandahåller den efterlängtade strukturen av en monoaminerg receptor som riktar in sig på meth, och lägger därmed en grund för utvecklingen av nya beroendebehandlingar och läkemedel för psykiatriska störningar. De strukturella elementen som styr TAAR1-igenkänning av meth och andra aminer som belyses i denna studie kommer att gynna framtida farmakologiska studier och utvecklingen av nästa generations läkemedel.
Mer information: Heng Liu et al, Erkännande av metamfetamin och andra aminer av spåraminreceptor TAAR1, Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06775-1
Journalinformation: Cell , Natur
Tillhandahålls av Chinese Academy of Sciences
