Konceptet med en kedjereaktion introducerades först av den ungersk-amerikanske kemisten George de Hevesy och den tyske fysikern Friedrich Paneth 1914 när de studerade radioaktiva transformationer. De noterade att sönderfallet av uranatomer kan sätta igång en rad efterföljande radioaktiva sönderfall, vilket skapar en "kedjereaktion".

Tillämpningen av kedjereaktioner på energiproduktion tillskrivs emellertid ofta Enrico Fermi och ett team av forskare under Manhattan-projektet, särskilt i förhållande till att utnyttja kärnenergi och utvecklingen av den första kärnreaktorn 1942.