Ingenjörer vid MIT och på andra håll har spårat utvecklingen av individuella celler i en initialt godartad tumör, visar hur de fysiska egenskaperna hos dessa celler driver tumören att bli invasiv, eller metastaserande.

Teamet genomförde experiment med en mänsklig bröstcancertumör som utvecklades i labbet. När tumören växte och samlade fler celler under en period av cirka två veckor, forskarna observerade att cellerna i tumörens inre var små och stela, medan cellerna i periferin var mjuka och mer svullna. Dessa mjukare, perifera celler var mer benägna att sträcka sig bortom tumörkroppen, bildade "invasiva spetsar" som så småningom bröt sig loss för att spridas någon annanstans.

Forskarna fann att cellerna vid tumörens kanter var mjukare eftersom de innehöll mer vatten än de i mitten. Cellerna i mitten av en tumör är omgivna av andra celler som trycker inåt, pressa ut vatten ur de inre cellerna och in i dessa celler i periferin, genom nanometerstora kanaler mellan dem som kallas gap junctions.

"Du kan tänka på tumören som en svamp, säger Ming Guo, biträdande professor i maskinteknik vid MIT. "När de växer, de bygger upp tryckspänningar inuti tumören, och som kommer att pressa vattnet från kärnan ut till cellerna på utsidan, som långsamt kommer att svälla med tiden och också bli mjukare - därför är de mer kapabla att invadera."

När teamet behandlade tumören för att dra ut vatten ur perifera celler, cellerna blev styvare och mindre benägna att bilda invasiva spetsar. Omvänt, när de översvämmade tumören med en utspädd lösning, samma perifera celler svällde och bildades snabbt långa, grenliknande spetsar som invaderade den omgivande miljön.

Resultaten, vilket teamet rapporterar i journalen Naturfysik , peka på en ny väg för cancerterapi, fokuserat på att förändra cancercellernas fysiska egenskaper för att fördröja eller till och med förhindra en tumör från att spridas.

Guos medförfattare inkluderar huvudförfattaren och MIT postdoc Yu Long Han, tillsammans med Guoqiang Xu, Zichen Gu, Jiawei Sun, Yukun Hao, Staish Kumar Gupta, Yiwei Li, och Wenhui Tang, från MIT; Adrian Pegoraro och Yuan Yuan från Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences; Hui Li från den kinesiska vetenskapsakademin; Kaifu Li, Hua Kang, och Lianghong Teng från Capital Medical University i Peking; och Jeffrey Fredberg från Harvard T. H. Chan School of Public Health i Boston.

Cellpincett

Forskare misstänker att cancerceller som migrerar från en huvudtumör kan göra det delvis på grund av deras mjukare, mer böjlig natur, gör det möjligt för cellerna att tränga sig igenom kroppens labryntiska kärl och föröka sig långt från den initiala tumören. Tidigare experiment har visat detta mjuka, migrerande natur i enskilda cancerceller, men Guos team är det första att utforska rollen av cellstyvhet i en helhet, utvecklande tumör.

"Folk har tittat på enstaka celler under lång tid, men organismer är flercelliga, tredimensionella system, " säger Guo. "Varje cell är en fysisk byggsten, och vi är intresserade av hur varje enskild cell reglerar sina egna fysiska egenskaper, när cellerna utvecklas till en vävnad som en tumör eller ett organ."

Forskarna använde nyligen utvecklade tekniker för att odla friska mänskliga epitelceller i 3-D och omvandla dem till en mänsklig bröstcancertumör i labbet. Under nästa vecka, forskarna såg hur cellerna förökade sig och smälte samman till en godartad primärtumör som omfattade flera hundra enskilda celler. Flera gånger under veckan, forskarna infunderade det växande antalet celler med plastpartiklar.

De undersökte sedan varje enskild cells styvhet med en optisk pincett, en teknik där forskare riktar en högfokuserad laserstråle mot en cell. I detta fall, laget tränade en laser på en plastpartikel i varje cell, fästa partikeln på plats, sedan applicera en lätt puls i ett försök att flytta partikeln inuti cellen, ungefär som att använda pincett för att plocka ut ett äggskal från den omgivande gulan.

Guo säger att graden i vilken forskare kan flytta en partikel ger dem en idé om styvheten hos den omgivande cellen:Ju mer motståndskraftig partikeln är mot att flyttas, desto styvare måste en cell vara. På det här sättet, forskarna fann att hundratals celler i en enda godartad tumör uppvisar en gradient av styvhet såväl som storlek. De inre cellerna var mindre och styvare, och ju längre cellerna var från kärnan, desto mjukare och större blev de. De blev också mer benägna att sträcka ut sig från den sfäriska primärtumören och bilda grenar, eller invasiva tips.

För att se om en förändring av cellers vatteninnehåll påverkar deras invasiva beteende, teamet lade till lågmolekylära polymerer till tumörlösningen för att dra ut vatten från celler, och fann att cellerna krympte, blev stelare, och var mindre benägna att migrera bort från tumören - en åtgärd som fördröjde metastasering. När de tillsatte vatten för att späda ut tumörlösningen, cellerna, speciellt i kanterna, svällde, blev mjukare, och bildade invasiva spetsar snabbare.

Som ett sista test, forskarna tog ett prov av en patients bröstcancertumör och mätte storleken på varje cell i tumörprovet. De observerade en gradient som liknade vad de hittade i deras labbhärledda tumör:Celler i tumörens kärna var mindre än de som var närmare periferin.

"Vi upptäckte att detta inte bara händer i ett modellsystem - det är verkligt, " säger Guo. "Detta betyder att vi kanske kan utveckla någon behandling baserat på den fysiska bilden, för att rikta in sig på cellstyvhet eller storlek för att se om det hjälper. Om du gör cellerna styvare, de är mindre benägna att migrera, och det kan potentiellt fördröja invasionen."

Kanske en dag, han säger, läkare kanske kan titta på en tumör och, baserat på storleken och styvheten hos celler, från insidan ut, med viss säkerhet kunna säga om en tumör kommer att spridas eller inte.

"Om det finns en etablerad storlek eller styvhetsgradient, du kan veta att detta kommer att orsaka problem, " säger Guo. "Om det inte finns någon gradient, du kan säkert säga att det är bra."