(PhysOrg.com) -- Ett multiinstitutionellt team av forskare och kliniker har publicerat det första beviset på att en riktad nanopartikel kan trafikera tumörer, leverera dubbelsträngade små störande RNA (siRNA), och stänga av produktionen av ett viktigt cancerprotein med hjälp av en mekanism som kallas RNA-interferens (RNAi). Dessutom, teamet gav den första demonstrationen att denna nya typ av terapi, infunderas i blodomloppet, kan ta sig till mänskliga tumörer på ett dosberoende sätt, det är, ett högre antal nanopartiklar som skickas in i kroppen leder till ett högre antal nanopartiklar i tumörcellerna. Dessa två fynd uppnåddes i fas I kliniska prövningar där utredarna testar en nanopartikel-siRNA-konstruktion som en anticancerterapi.
Dessa resultat, som publicerades i tidskriften Natur , demonstrera genomförbarheten av att använda både nanopartiklar och RNAi-baserad terapi hos patienter, och öppna dörren för framtida "spelförändrande" terapier som attackerar cancer och andra sjukdomar på genetisk nivå, säger teamledaren Mark E. Davis från California Institute of Technology. Dr Davis är också medlem av Nanosystems Biology Cancer Center, ett National Cancer Institute Center for Cancer Nanotechnology Excellence.
Upptäckten av RNAi, mekanismen genom vilken dubbla strängar av RNA tystar gener, vann forskarna Andrew Fire och Craig Mello 2006 års Nobelpris i fysiologi eller medicin. Forskarna rapporterade först att de hittade denna nya mekanism i maskar i en Nature-tidning från 1998. Sedan dess, potentialen för denna typ av genhämning att leda till nya terapier för sjukdomar som cancer har varit mycket hyllad.
"RNAi är ett nytt sätt att stoppa produktionen av proteiner, " säger Dr Davis. Vad gör det till ett så potentiellt kraftfullt verktyg, han lägger till, är det faktum att dess mål inte är ett protein, det typiska målet för läkemedel mot cancer. De sårbara områdena av ett protein kan vara dolda inom dess tredimensionella veck, vilket gör det svårt för många terapeuter att nå dem. I kontrast, RNA-interferens riktar sig mot budbärar-RNA (mRNA) som kodar för informationen som behövs för att göra ett protein i första hand.
"I princip, " säger Dr Davis, "det betyder att varje protein nu kan drogas eftersom dess hämning åstadkoms genom att förstöra mRNA. Och vi kan gå efter mRNA på ett mycket designat sätt med tanke på all genomisk data som finns och kommer att bli tillgänglig."
Fortfarande, det har funnits många potentiella vägspärrar för tillämpningen av RNAi-teknologi som terapi hos människor. En av de mest problematiska har varit att hitta ett sätt att färja terapierna, som består av ömtåliga siRNA, in i tumörceller efter direkt injektion i blodomloppet. Dr Davis, dock, hade en lösning. Redan innan upptäckten av RNAi, han och hans team hade börjat arbeta på sätt att leverera nukleinsyror till celler via blodomloppet. De skapade så småningom ett fyrkomponentssystem, med en unik polymer som kallas cyklodextrin, som självmonteras i närvaro av RNA till en målinriktad, siRNA-innehållande nanopartikel. SiRNA-leveranssystemet är under klinisk utveckling av Calando Pharmaceuticals, Inc., baserad i Pasadena, Kalifornien.
"Dessa nanopartiklar kan ta siRNA till den riktade platsen i kroppen, " säger Dr Davis. När de väl når sitt mål, I detta fall, cancercellerna i tumörer, nanopartiklarna kommer in i cellerna och frigör siRNA.
Som en del av deras studie, teamet kunde upptäcka och avbilda nanopartiklar inuti celler biopsierade från tumörerna från flera av fas I-studiens deltagare. Dessutom, Dr Davis och hans kollegor kunde visa att ju högre nanopartikeldos som administrerades till patienten, ju högre antal partiklar som finns inuti tumörcellerna – det första exemplet på denna typ av dosberoende respons med riktade nanopartiklar. Ännu bättre, Dr Davis säger, bevisen visade att siRNA hade gjort sitt jobb. I de tumörceller som analyserats av forskarna, mRNA som kodar för celltillväxtproteinet ribonukleotidreduktas - målet för siRNA:t inkapslat i nanopartikeln - hade brutits ned. Denna försämring, i tur och ordning, ledde till förlust av proteinet.
Mer relevant, mRNA-fragmenten som hittades var exakt den längd och sekvens de borde ha om de hade klyvts på den plats som siRNA:t riktade mot, konstaterar Dr Davis. "Det är första gången någon har hittat ett RNA-fragment från en patients celler som visar att mRNA klipptes vid exakt rätt bas via RNAi-mekanismen, " säger han. "Det bevisar att RNAi-mekanismen kan hända med siRNA i en människa."
Detta jobb, som beskrivs i en artikel med titeln, "Bevis på RNAi hos människor från systemiskt administrerat siRNA via riktade nanopartiklar, " stöddes delvis av NCI Alliance for Nanotechnology in Cancer, ett omfattande initiativ utformat för att påskynda tillämpningen av nanoteknik för att förebygga, diagnos, och behandling av cancer. Utredare från Jonsson Compresensive Cancer Center, University of California, Los Angeles, South Texas Accelerated Research Therapeutics (START), City of Hope Comprehensive Cancer Center, och Calando Pharmaceuticals deltog också i denna studie.
En sammanfattning av denna artikel finns tillgänglig på tidskriftens webbplats.
