Alltför ofta, forskare som utformar nanopartiklar som kan leverera effektiva doser av cancer mot tumörer måste balansera behovet av att välja en nanopartikel som är tillräckligt liten för att undkomma de läckande blodkärlen som omger tumörer men tillräckligt stora för att undvika snabb frigöring från blodströmmen via njurarna. Att balansera dessa två krav resulterar vanligtvis i att använda nanopartiklar som verkligen är tillräckligt små för att ackumuleras i närheten av tumörer, men de är verkligen för stora för att tränga tillräckligt djupt in i tumörer för att få maximal terapeutisk effekt.
Nu, ett stort team av forskare från Massachusetts Institute of Technology, Massachusetts General Hospital, och Harvard Medical School har utvecklat en lösning på detta problem:flerskiktade, eller flersteg, nanopartiklar som delvis löses upp när de ackumuleras runt tumörer, lämnar efter sig en nyttolast med nanopartiklar bara en tiondel av det ursprungliga leveransfordonet. Återstående nanopartiklar med 10 nanometer diameter, laddad med läkemedel mot cancer, kan sedan diffundera djupt in i en tumörs täta inre.
Dai Fukumura, Moungi Bawendi, och Rakesh Jain, alla högre fakultetsmedlemmar vid sina respektive institutioner, styrde denna studie. Teamet publicerade sina resultat i Förfaranden från National Academy of Sciences . Dr Bawendi är också medlem i MIT-Harvard Center for Cancer Nanotechnology Excellence som finansieras av National Cancer Institute.
Nyckeln till de nya nanopartiklarna är ett gelatinmaterial som kan fungera som ett substrat för enzymer som produceras på höga nivåer av tumörer. Cancerceller använder dessa enzymer för att lösa upp den extracellulära matrisen som omger organ, möjliggör för dessa maligna celler att fly in i blodomloppet och kolonisera platser avlägsna från den primära tumören. Forskarna utnyttjade detta enzym genom att bädda in små nanopartiklar i gelatinkärnan i de större nanopartiklarna som de utformade för att injiceras i blodströmmen.
För denna uppsättning experiment, utredarna laddade 100-nanometer gelatin-nanopartiklarna med 10-nanometer kvantprickar. Även om kvantpunkter inte sannolikt kommer att användas för att leverera läkemedel till tumörer, dessa nanobeacons producerar ljusa optiska signaler som enkelt kan övervakas när de släpps från de större nanopartiklarna. Inledande experiment med tumörer som växer i kultur visade att de gelatin-nedbrytande enzymerna gjorde sitt jobb och att de frigjorda kvantprickarna kunde diffundera längre och mer effektivt än de 100 nanometer partiklarna in i tumörerna. Efterföljande experiment med tumörbärande möss bekräftade dessa in vitro-fynd, och som resultat, utredarna planerar nu att upprepa dessa experiment med läkemedelsladdade 10-nanometerpartiklar i stället för de kvantprickar de använde i denna studie.
Ett annat tillvägagångssätt för att få nanopartiklar djupt in i tumörer är att störa en tumörs förmåga att bilda den täta extracellulära matrisen, gjord av proteinkollagen, som håller nanopartiklar i de yttre områdena av en tumör. Dr Jains grupp vid MIT och Harvard Medical School har gjort just det, med hjälp av den högt använda blodtrycksmedicinen Losartan för att hämma kollagensyntesen. Utredarna publicerade också resultaten av dessa studier i Förfaranden från National Academy of Sciences .
Mänskliga kliniska studier har visat att Losartan minskar förekomsten av hjärt- och njurfibros genom att minska syntesen av en särskild form av kollagen, känd som typ I. Dr Jain och hans kollegor menade att samma hämmande effekt kan leda till enklare passage av nanopartiklar i de djupa urtagen i en tumör. Faktiskt, det är exakt den effekt de observerade vid doser av läkemedlet som var tillräckligt små för att lämna blodtrycket opåverkat. Tester visade att Doxil, det första godkända nanopartikulära läkemedlet mot cancer, var effektivare vid behandling av tät, fibrotiska tumörer, såsom tumörer i bukspottkörteln, växer hos möss. Dr Jain och hans kollegor noterar i sitt papper att eftersom långsiktig Losartan-terapi har visat sig vara säker hos människor, och eftersom många läkemedel mot cancer ökar blodtrycket, administrering av Losartan med nanopartiklar har en stark möjlighet att dra nytta av cancerpatienter.
Arbetet med flerstegs nanopartiklar, som beskrivs i ett papper med titeln, "Multistage nanoparticle delivery system for deep penetration into tumor tissue, "stöddes delvis av NCI Alliance for Nanotechnology in Cancer, ett omfattande initiativ för att påskynda tillämpningen av nanoteknik för förebyggande, diagnos, och behandling av cancer. En sammanfattning av denna uppsats finns på tidskriftens webbplats.
