Under de senaste decennierna, forskare har ställts inför utmaningar när det gäller att utveckla nya antibiotika även när bakterier har blivit allt mer resistenta mot befintliga läkemedel. En strategi som kan bekämpa sådan resistens skulle vara att överväldiga bakterieförsvar genom att använda mycket riktade nanopartiklar för att leverera stora doser av befintlig antibiotika.

I ett steg mot det målet, forskare vid MIT och Brigham and Women's Hospital har utvecklat en nanopartikel utformad för att undvika immunförsvaret och komma in på infektionsplatser, släpp sedan lös en fokuserad antibiotikaattack.

Detta tillvägagångssätt skulle mildra biverkningarna av vissa antibiotika och skydda de nyttiga bakterierna som normalt lever inuti våra kroppar, säger Aleks Radovic-Moreno, en doktorand vid MIT och huvudförfattare till en artikel som beskriver partiklarna i tidskriften ACS Nano.

Institutet professor Robert Langer vid MIT och Omid Farokzhad, chef för Laboratory of Nanomedicine and Biomaterials vid Brigham and Women's Hospital, är seniora författare av tidningen. Timothy Lu, en biträdande professor i elektroteknik och datavetenskap, och MIT-studenterna Vlad Puscasu och Christopher Yoon bidrog också till forskningen.

Regler för attraktion

Teamet skapade de nya nanopartiklarna från en polymer täckt med polyetylenglykol (PEG), som vanligtvis används för läkemedelstillförsel eftersom det är ogiftigt och kan hjälpa nanopartiklar att resa genom blodomloppet genom att undvika upptäckt av immunsystemet.

Deras nästa steg var att få partiklarna att specifikt rikta sig mot bakterier. Forskare har tidigare försökt rikta partiklar mot bakterier genom att ge dem en positiv laddning, som lockar dem till bakteriers negativt laddade cellväggar. Dock, immunförsvaret tenderar att rensa bort positivt laddade nanopartiklar från kroppen innan de kan stöta på bakterier.

För att övervinna detta, forskarna designade antibiotikabärande nanopartiklar som kan byta laddning beroende på deras miljö. Medan de cirkulerar i blodomloppet, partiklarna har en lätt negativ laddning. Dock, när de stöter på en infektionsplats, partiklarna får en positiv laddning, så att de kan binda till bakterier och släppa ut sin nyttolast av läkemedel.

Denna switch provoceras av den lätt sura miljön som omger bakterier. Infektionsställena kan vara något surare än normal kroppsvävnad om sjukdomsframkallande bakterier reproducerar sig snabbt, utarmar syre. Brist på syre utlöser en förändring i bakteriell metabolism, leder till att de producerar organiska syror. Kroppens immunceller bidrar också:Celler som kallas neutrofiler producerar syror när de försöker konsumera bakterierna.

Precis under det yttre PEG-lagret, nanopartiklarna innehåller ett pH-känsligt lager av långa kedjor av aminosyran histidin. När pH sjunker från 7 till 6 - vilket representerar en ökning av surheten - tenderar polyhistidinmolekylen att få protoner, ger molekylen en positiv laddning.

Överväldigande kraft

När nanopartiklarna binder till bakterier, de börjar släppa sin drognyttolast, som är inbäddad i partikelns kärna. I den här studien, forskarna designade partiklarna för att leverera vankomycin, används för att behandla läkemedelsresistenta infektioner, men partiklarna skulle kunna modifieras för att leverera andra antibiotika eller kombinationer av läkemedel.

Många antibiotika förlorar sin effektivitet när surheten ökar, men forskarna fann att antibiotika som bärs av nanopartiklar behöll sin styrka bättre än traditionella antibiotika i en sur miljö.

Den nuvarande versionen av nanopartiklarna släpper sin läkemedelsnyttolast under en till två dagar. "Du vill inte bara ha en kort skur av droger, eftersom bakterier kan återhämta sig när läkemedlet är borta. Du vill ha en utökad frisättning av läkemedel så att bakterier ständigt drabbas av stora mängder läkemedel tills de har utrotats, ” säger Radovic-Moreno.

Unga Jik Kwon, docent i kemiteknik och materialvetenskap vid University of California i Irvine, säger att de nya nanopartiklarna är väldesignade och kan ha stor potentiell inverkan vid behandling av infektionssjukdomar, särskilt i utvecklingsländer. "Det mesta av nanotekniken har varit inriktat på leverans av cancerläkemedel eller bildbehandling; inte många människor har visat intresse för att använda en nanoteknologisk metod för infektionssjukdomar, säger Kwon, som inte ingick i forskargruppen.

Även om ytterligare utveckling behövs, forskarna hoppas att de höga doser som deras partiklar levererar till slut kan hjälpa till att övervinna bakteriell resistens. "När bakterier är läkemedelsresistenta, det betyder inte att de slutar svara, det betyder att de svarar men bara vid högre koncentrationer. Och anledningen till att du inte kan uppnå dessa kliniskt är för att antibiotika ibland är giftiga, eller så stannar de inte på den infektionsplatsen tillräckligt länge, ” säger Radovic-Moreno.

En möjlig utmaning:Det finns också negativt laddade vävnadsceller och proteiner på infektionsställen som kan konkurrera med bakterier i att binda till nanopartiklar och potentiellt blockera dem från att binda till bakterier. Forskarna studerar hur mycket detta kan begränsa effektiviteten av deras leverans av nanopartiklar. De genomför också studier på djur för att avgöra om partiklarna kommer att förbli pH-känsliga i kroppen och cirkulera tillräckligt länge för att nå sina mål.

Den här historien återpubliceras med tillstånd av MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), en populär webbplats som täcker nyheter om MIT-forskning, innovation och undervisning.