MIT -kemiingenjörer har upptäckt att matriser på miljarder nanoskala sensorer har unika egenskaper som kan hjälpa läkemedelsföretag att producera läkemedel - särskilt de som bygger på antikroppar - säkrare och effektivare.

Med hjälp av dessa sensorer, forskarna kunde karakterisera variationer i bindningsstyrkan för antikroppsläkemedel, som lovar att behandla cancer och andra sjukdomar. De använde också sensorerna för att övervaka strukturen av antikroppsmolekyler, inklusive om de innehåller en kedja av sockerarter som stör korrekt funktion.

"Detta kan hjälpa läkemedelsföretag att ta reda på varför vissa läkemedelsformuleringar fungerar bättre än andra, och kan bidra till att förbättra deras effektivitet, "säger Michael Strano, en MIT -professor i kemiteknik och seniorförfattare till ett nyligen publicerat papper som beskriver sensorerna i tidningen ACS Nano .

Teamet visade också hur nanosensorarrays kan användas för att avgöra vilka celler i en population av genetiskt manipulerade, läkemedelsproducerande celler är de mest produktiva eller önskvärda, Säger Strano.

Tidskriftens huvudförfattare är Nigel Reuel, en doktorand i Stranos labb. Laboratorierna för MIT -fakultetsmedlemmar Krystyn Van Vliet, Christopher Love och Dane Wittrup bidrog också, tillsammans med forskare från Novartis.

Testar läkemedelsstyrka

Strano och andra forskare har tidigare visat att små, sensorer i nanometerstorlek, såsom kolnanorör, erbjuder ett kraftfullt sätt att upptäcka små mängder av ett ämne. Kolnanorör är 50, 000 gånger tunnare än ett människohår, och de kan binda till proteiner som känner igen en specifik målmolekyl. När målet är närvarande, den ändrar den fluorescerande signalen som produceras av nanoröret på ett sätt som forskare kan upptäcka.

Vissa forskare försöker utnyttja stora uppsättningar nanosensorer, såsom kolnanorör eller halvledande nanotrådar, var och en anpassad för en annan målmolekyl, att upptäcka många olika mål på en gång. I den nya studien, Strano och hans kollegor ville utforska unika egenskaper som härrör från stora grupper av sensorer som alla upptäcker samma sak.

Den första funktionen de upptäckte, genom matematisk modellering och experiment, är att enhetliga matriser kan mäta fördelningen i bindningsstyrka av komplexa proteiner som antikroppar. Antikroppar är naturligt förekommande molekyler som spelar en nyckelroll i kroppens förmåga att känna igen och försvara sig mot utländska inkräktare. Under de senaste åren har forskare har utvecklat antikroppar för att behandla sjukdomar, särskilt cancer. När dessa antikroppar binder till proteiner som finns på cancerceller, de stimulerar kroppens eget immunsystem att attackera tumören.

För att antikroppsläkemedel ska vara effektiva, de måste starkt binda sitt mål. Dock, tillverkningsprocessen, som förlitar sig på omänskliga, konstruerade celler, genererar inte alltid konsekvent, enhetligt bindande satser av antikroppar.

För närvarande, läkemedelsföretag använder tidskrävande och dyra analytiska processer för att testa varje sats och se till att den uppfyller lagstadgade standarder för effektivitet. Dock, den nya MIT -sensorn kan göra denna process mycket snabbare, tillåter forskare att inte bara bättre övervaka och kontrollera produktionen, men också för att finjustera tillverkningsprocessen för att skapa en mer konsekvent produkt.

"Du kan använda tekniken för att avvisa satser, men helst skulle du vilja använda den i din uppströms processutveckling för att bättre definiera kulturförhållanden, så då skulle du inte producera falska partier, "Säger Reuel.

Mätning av svaga interaktioner

En annan användbar egenskap hos sådana sensorer är deras förmåga att mäta mycket svaga bindningsinteraktioner, som också kan hjälpa till med tillverkning av antikroppar.

Antikroppar är vanligtvis belagda med långa sockerkedjor genom en process som kallas glykosylering. Dessa sockerkedjor är nödvändiga för att läkemedlen ska vara effektiva, men de är extremt svåra att upptäcka eftersom de interagerar så svagt med andra molekyler. Läkemedelstillverkande organismer som syntetiserar antikroppar är också programmerade för att tillsätta sockerkedjor, men processen är svår att kontrollera och påverkas starkt av cellernas miljöförhållanden, inklusive temperatur och surhet.

Utan lämplig glykosylering, antikroppar som levereras till en patient kan framkalla ett oönskat immunsvar eller förstöras av kroppens celler, gör dem värdelösa.

"Detta har varit ett problem för läkemedelsföretag och forskare, försöker mäta glykosylerade proteiner genom att känna igen kolhydratkedjan, "Strano säger." Vad en nanosensor -array kan göra är att kraftigt utöka antalet möjligheter att upptäcka sällsynta bindningshändelser. Du kan mäta vad du annars inte skulle kunna kvantifiera med en enda, större sensor med samma känslighet. "

Detta verktyg kan hjälpa forskare att bestämma de optimala förutsättningarna för att den korrekta graden av glykosylering ska ske, gör det lättare att konsekvent producera effektiva läkemedel.

Kartläggning av produktion

Den tredje egenskapen forskarna upptäckte är förmågan att kartlägga produktionen av en molekyl av intresse. "En av de saker du skulle vilja göra är att hitta stammar av specifika organismer som producerar det terapeutiska du vill ha, "Säger Strano." Det finns många sätt att göra detta, men ingen av dem är lätt. "

MIT-teamet fann att genom att odla cellerna på en yta belagd med en rad sensorer i nanometerstorlek, de kunde upptäcka platsen för de mest produktiva cellerna. I den här studien, de letade efter en antikropp som producerats av konstruerade mänskliga embryonala njurceller, men systemet kan också skräddarsys för andra proteiner och organismer.

När de mest produktiva cellerna har identifierats, forskare letar efter gener som skiljer dessa celler från de mindre produktiva och konstruerar en ny stam som är mycket produktiv, Säger Strano.

Potentiella applikationer som övervakning av läkemedelsproducerande celler är det som gör den nya tekniken spännande, säger Lara Mahal, docent i kemi vid New York University, som inte ingick i forskargruppen.

"Det är potentiellt mycket kraftfullt som ett sätt att kunna välja kolonier, "Mahal säger." Produktion är något som människor är mycket intresserade av att övervaka. Du kan få alla dessa celler att växa i samma miljö, men de visar inte samma beteende. "

Forskarna har byggt en prototyp av sin sensor som de planerar att testa med Novartis, som finansierade forskningen tillsammans med National Science Foundation.

"Kolnanorör kopplade till proteinbindande enheter är intressanta för flera områden inom biotillverkning eftersom de erbjuder stor potential för online-övervakning av produktnivåer och kvalitet. Vårt samarbete har visat att kolnanorörbaserade fluorescerande sensorer är tillämpliga för sådana ändamål, och jag är ivrig att följa mognaden av denna teknik, "säger Ramon Wahl, en författare till tidningen och en huvudvetare vid Novartis.

Tidningen har titeln "Emergent Properties of Nanosensor Arrays:Applications for Monitoring IgG Affinity Distributions, Svagt påverkad hypermannosylering, och kolonialval för biotillverkning. "

Denna artikel publiceras på nytt med tillstånd av MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), en populär webbplats som täcker nyheter om MIT -forskning, innovation och undervisning.