Att leverera kemoterapiläkemedel i nanopartikelform kan bidra till att minska biverkningarna genom att rikta läkemedlen direkt till tumörerna. På senare år har forskare har utvecklat nanopartiklar som ger ett eller två kemoterapiläkemedel, men det har varit svårt att designa partiklar som kan bära mer än det i ett exakt förhållande.

Nu har MIT-kemister tagit fram ett nytt sätt att bygga sådana nanopartiklar, vilket gör det mycket lättare att inkludera tre eller flera olika droger. I en tidning publicerad i Journal of the American Chemical Society , forskarna visade att de kunde ladda sina partiklar med tre läkemedel som vanligtvis används för att behandla äggstockscancer.

"Vi tror att det är det första exemplet på en nanopartikel som har ett exakt förhållande på tre läkemedel och kan släppa ut dessa läkemedel som svar på tre olika utlösande mekanismer, säger Jeremiah Johnson, en biträdande professor i kemi vid MIT och senior författare till den nya uppsatsen.

Sådana partiklar skulle kunna utformas för att bära ännu mer droger, tillåta forskare att utveckla nya behandlingsregimer som bättre kan döda cancerceller samtidigt som man undviker biverkningarna av traditionell kemoterapi. I den JACS papper, Johnson och kollegor visade att de trippelhotande nanopartiklarna kunde döda äggstockscancerceller mer effektivt än partiklar som bara bär på ett eller två läkemedel, och de har börjat testa partiklarna mot tumörer hos djur.

Longyan Liao, en postdoc i Johnsons labb, är tidningens huvudförfattare.

Att sätta ihop bitarna

Johnsons nya tillvägagångssätt övervinner de inneboende begränsningarna i de två metoder som oftast används för att producera läkemedelslevererande nanopartiklar:inkapsling av små läkemedelsmolekyler inuti partiklarna eller att kemiskt fästa dem till partikeln. Med båda dessa tekniker, reaktionerna som krävs för att få ihop partiklarna blir allt svårare för varje nytt läkemedel som tillsätts.

Att kombinera dessa två tillvägagångssätt – att kapsla in ett läkemedel inuti en partikel och fästa en annan på ytan – har haft viss framgång, men är fortfarande begränsad till två droger.

Johnson satte sig för att skapa en ny typ av partikel som skulle övervinna dessa begränsningar, möjliggör laddning av valfritt antal olika droger. Istället för att bygga partikeln och sedan fästa läkemedelsmolekyler, han skapade byggstenar som redan innehåller drogen. Dessa byggstenar kan sättas samman i en mycket specifik struktur, och forskarna kan exakt kontrollera hur mycket av varje läkemedel som ingår.

Varje byggsten består av tre komponenter:läkemedelsmolekylen, en länkningsenhet som kan anslutas till andra block, och en kedja av polyetylenglykol (PEG), som hjälper till att skydda partikeln från att brytas ner i kroppen. Hundratals av dessa block kan länkas med hjälp av en metod som Johnson utvecklat, kallas "borsta första polymerisation."

"Det här är ett nytt sätt att bygga partiklarna från början, " säger Johnson. "Om jag vill ha en partikel med fem droger, Jag tar bara de fem byggstenarna jag vill ha och låter dem sätta ihop till en partikel. I princip, det finns ingen begränsning på hur många droger du kan lägga till, och förhållandet mellan läkemedel som bärs av partiklarna beror bara på hur de blandas ihop i början."

Varierande kombinationer

För denna tidning, forskarna skapade partiklar som bär drogerna cisplatin, doxorubicin, och kamptotecin, som ofta används ensamma eller i kombination för att behandla äggstockscancer.

Varje partikel bär de tre läkemedlen i ett specifikt förhållande som matchar den högsta tolererade dosen för varje läkemedel, och varje läkemedel har sin egen frisättningsmekanism. Cisplatin frigörs så snart partikeln kommer in i en cell, när bindningarna som håller den till partikeln bryts ner vid exponering för glutation, en antioxidant som finns i cellerna. Kamptotecin frisätts också snabbt när det möter cellulära enzymer som kallas esteraser.

Den tredje drogen, doxorubicin, designades så att den skulle släppas ut först när ultraviolett ljus lyser på partikeln. När alla tre drogerna har släppts, allt som är kvar är PEG, som är lätt biologiskt nedbrytbar.

Detta tillvägagångssätt "representerar ett smart nytt genombrott i frisläppande av flera läkemedel genom samtidig införande av olika läkemedel, genom distinkta kemi, inom samma … plattform, " säger Todd Emrick, en professor i polymervetenskap och teknik vid University of Massachusetts i Amherst som inte var inblandad i studien.

Arbetar med forskare i Paula Hammonds labb, David H. Koch professor i teknik och medlem av MIT:s Koch Institute for Integrative Cancer Research, teamet testade partiklarna mot äggstockscancerceller odlade i labbet. Partiklar som bär alla tre droger dödade cancercellerna i högre takt än de som endast levererade ett eller två läkemedel.

Johnsons labb arbetar nu med partiklar som bär fyra läkemedel, och forskarna planerar också att märka partiklarna med molekyler som gör att de kan ta sig hem till tumörceller genom att interagera med proteiner som finns på cellytorna.

Johnson föreställer sig också att förmågan att på ett tillförlitligt sätt producera stora mängder multidrogbärande nanopartiklar kommer att möjliggöra storskalig testning av möjliga nya cancerbehandlingar. "Det är viktigt att snabbt och effektivt kunna tillverka partiklar med olika proportioner av flera läkemedel, så att du kan testa dem för deras aktivitet, " säger han. "Vi kan inte bara göra en partikel, vi måste kunna göra olika förhållanden, vilket vår metod enkelt kan göra. "

Den här historien återpubliceras med tillstånd av MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), en populär webbplats som täcker nyheter om MIT-forskning, innovation och undervisning.