Forskare från Rice University har designat ett avstämbart virus som fungerar som ett värdeskåp. Det krävs två nycklar för att öppna den och släppa den terapeutiska lasten.

Rislabbet för bioingenjör Junghae Suh har utvecklat ett adeno-associerat virus (AAV) som endast låser upp i närvaro av två utvalda proteaser, enzymer som skär upp andra proteiner för bortskaffande. Eftersom vissa proteaser är förhöjda på tumörställen, virusen kan utformas för att rikta in och förstöra cancercellerna.

Arbetet visas online i veckan i American Chemical Society journal ACS Nano .

AAV är ganska godartade och har blivit föremål för intensiv studie som leveransmedel för genterapier. Forskare försöker ofta rikta AAV till cellulära receptorer som kan vara något överuttryckta på sjuka celler.

Rislabbet har ett annat tillvägagångssätt. "Vi letade efter andra typer av biomarkörer utöver cellreceptorer som finns på sjukdomsplatser, "Suh sa." Vid bröstcancer, till exempel, det är känt att tumörcellerna överskattar extracellulära proteaser, men kanske viktigare är de infiltrerande immunceller som migrerar in i tumörmikromiljön och börjar dumpa ut en hel massa proteaser också.

"Så det är det vi går efter för att göra målinriktad leverans. Vår grundtanke är att skapa virus som, i den låsta konfigurationen, kan inte göra någonting. De är inerta, "sa hon. När programmerade AAV:er stöter på rätt proteasnycklar på sjukdomsplatser, "dessa virus låser upp, binda till cellerna och leverera nyttolaster som antingen kommer att döda cellerna för cancerterapi eller leverera gener som kan fixa dem för andra sjukdomstillämpningar. "

Suhs laboratorium sätter genetiskt in peptider i de självmonterande AAV:erna för att låsa kapsiderna, de hårda skalen som skyddar generna i dem. Målproteaserna känner igen peptiderna "och tuggar av lås, "låser upp viruset effektivt och låter det binda till de sjuka cellerna.

"Om vi ​​bara letade efter ett proteas, det kan vara på cancerplatsen, men det kan också vara någon annanstans i kroppen där du har inflammation. Detta kan leda till oönskade biverkningar, "sa hon." Genom att kräva två olika proteaser - låt oss säga proteas A och proteas B - för att öppna det låsta viruset, vi kan uppnå högre leveransspecificitet eftersom chansen att få båda proteaserna förhöjda på en plats blir mindre. "

I framtiden, molekylär bildbehandling kommer att användas för att detektera både identiteten och koncentrationen av förhöjda proteaser. "Med den informationen, vi skulle kunna välja en virusenhet från vår panel av konstruerade varianter som har rätt egenskaper för att rikta in sig på sjukdomsplatsen. Det är dit vi vill gå, " Hon sa.

Suh sa att förhöjda proteaser finns runt många sjuka vävnader. Hon föreslog att dessa proteasaktiverbara virus kan vara användbara för behandling av inte bara cancer utan även neurologiska sjukdomar, som stroke, Parkinsons och Alzheimers sjukdomar, och hjärtsjukdomar, inklusive hjärtinfarkt och hjärtsvikt.

Den ultimata visionen för denna teknik är att designa virus som kan utföra en kombination av steg för inriktning. "För att öka specificiteten för virusupplåsning, du kan tänka dig att skapa virus som kräver många fler nycklar för att öppna, "sa hon." Till exempel du kan behöva både proteaser A och B samt en cellreceptor för att låsa upp viruset. Det arbete som rapporteras här är ett bra första steg mot detta mål. "