Nanometerstora "drönare" som levererar en speciell typ av läkande molekyl till fettavlagringar i artärer kan bli ett nytt sätt att förhindra hjärtinfarkt orsakad av åderförkalkning, enligt en studie i prekliniska modeller av forskare vid Brigham and Women's Hospital (BWH) och Columbia University Medical Center. Dessa resultat publiceras i onlinenumret för den 18 februari av Vetenskap translationell medicin .

Även om nuvarande behandlingar har minskat antalet dödsfall till följd av aterosklerosrelaterad sjukdom, ateroskleros är fortfarande ett farligt hälsoproblem:Ateroskleros i kranskärlen är dödaren #1 av kvinnor och män i USA, vilket resulterar i ett av fyra dödsfall. I studien, målinriktade biologiskt nedbrytbara nano "drönare" som levererade en speciell typ av läkemedel som främjar läkning ("upplösning") framgångsrikt omstrukturerade aterosklerotiska plack hos möss för att göra dem mer stabila. Denna ombyggnad av plackmiljön skulle förutsägas hos människor blockera plackruptur och trombos och därigenom förhindra hjärtinfarkt och stroke.

"Detta är det första exemplet på en riktad nanopartikelteknologi som minskar åderförkalkning i en djurmodell, "sa medförfattaren Omid Farokzhad, MD, docent och chef för Laboratory of Nanomedicine and Biomaterials vid BWH och Harvard Medical School (HMS). "År av forskning och samarbete har kulminerat i vår förmåga att använda nanoteknik för att lösa inflammation, omforma och stabilisera plack i en modell av avancerad ateroskleros."

I den här studien, riktade nanoläkemedel gjorda av polymera byggstenar som används i många FDA-godkända produkter hittills, nanokonstruerade för att bära en antiinflammatorisk läkemedelsnyttolast i form av en biomimetisk peptid. Vidare, denna peptid härrörde från ett av kroppens egna naturliga inflammatoriskt lösande proteiner som kallas Annexin A1. Sättet som nanoläkemedlen utformades gjorde att denna biologiska terapeutika kunde släppas på målplatsen, det aterosklerotiska placket, på ett kontrollerat sätt.

I musmodeller med avancerad ateroskleros, forskare administrerade nanoläkemedel och relevanta kontroller. Efter fem veckors behandling med nanoläkemedlen, skador på artärerna reparerades avsevärt och plack stabiliserades.

Specifikt, forskare observerade en minskning av reaktiva syrearter; ökning av kollagen, som stärker fiberlocket; och minskning av placknekrotiska kärnan, och dessa förändringar observerades inte i jämförelse med den fria peptiden eller tomma nanopartiklar.

"Många forskare försöker utveckla läkemedel som förhindrar hjärtinfarkt genom att dämpa inflammation, men det tillvägagångssättet har några nackdelar, " sa co-senior författaren Ira Tabas, MD, Richard J. Stock professor i medicin (immunologi) och professor i patologi och cellbiologi vid Columbia. "Ett är att åderförkalkning är en kronisk sjukdom, så droger tas i flera år, till och med årtionden. Ett antiinflammatoriskt läkemedel som distribueras i hela kroppen kommer också att försämra immunsystemets förmåga att bekämpa infektioner." Det kan vara acceptabelt för tillstånd som allvarligt påverkar livskvaliteten, som reumatoid artrit, men "att använda detta tillvägagångssätt för att förhindra en hjärtinfarkt som kanske aldrig händer kanske inte är värt risken."

Dessutom, det räcker inte att leverera ett antiinflammatoriskt läkemedel till placken, sa Columbia associerade forskare Gabrielle Fredman, Doktorsexamen, en av studiens huvudförfattare. "Åderförkalkning är inte bara inflammation, det finns också skador på artärväggen. Om skadan inte repareras, du kanske inte förhindrar hjärtinfarkt."

De riktade nanoläkemedlen som används i denna aktuella studie har konstruerats av forskare vid BWH. Efter preliminära proof-of-principle studier vid Columbia University i modeller av inflammation, de testades vidare i en kliniskt relevant sjukdomsmodell på möss och visade sig kunna manövrera genom blodcirkulationen, och korsar läckande områden till insidan av plattorna, som demonstrerades genom fluorescensmikroskopi avbildning av plackskadorna.

Forskare noterar att förutom deras specifika "klibbiga" ytor, deras lilla storlek under 100 nanometer är också en nyckelegenskap som underlättar kvarhållandet och ackumuleringen av dessa nanopartiklar i placken. Dessa nanopartiklar är 1000 gånger mindre än spetsen på en enda människohårssträng.

"Dessa nanoläkemedel är utvecklade med hjälp av biologiskt nedbrytbara polymerer som kan bryta upp med tiden i kroppen med hjälp av kroppens naturliga mekanismer, och kan nanoteknikeras med hjälp av skalbar kemi och nanoteknik, vilket i slutändan kan underlätta deras snabba översättning till kliniken, " sa medförfattaren Nazila Kamaly, Doktorsexamen, instruktör i Laboratoriet för nanomedicin och biomaterial vid BWH och HMS.

Forskare varnar för att även om plack hos möss ser mycket ut som mänskliga plack, möss har inte hjärtinfarkt, så det verkliga testet av nanopartiklarna kommer inte förrän de testas på människor. "I den här studien, vi har visat, för första gången, att ett läkemedel som främjar upplösning av inflammation och reparation är ett gångbart alternativ, när läkemedlet levereras direkt till plack via nanopartiklar, " sa Tabas. För att vara redo för testning på människor, teamet planerar att finjustera nanopartiklarna för att optimera läkemedelsleveransen och förpacka dem med mer potenta upplösningsinducerande läkemedel. "Vi tror att vi kan få ännu bättre leverans till plack och förbättra läkningen mer än med de nuvarande peptiderna, ", han sa.

Farokzhad och kollegor har stor expertis inom översättning av nanoteknik från bänk till säng för medicinska tillämpningar, och grundarbete som delvis gjorts av hans team har lett till utvecklingen och den första i mänskliga testning av en riktad nanopartikel som kan kontrollera läkemedelsfrisättning för behandling av cancer, och den första i mänsklig testning av ett riktat nanopartikelvaccin som kan orkestrera ett immunsvar för att underlätta rökavvänjning och förebyggande av återfall.

"Inflammationen som löser målinriktade nanopartiklar har visat spännande potential inte bara för den potentiella behandlingen av åderförkalkning som beskrivs här, men även andra terapeutiska områden inklusive sårreparation, till exempel, som beskrivs i onlinenumret för 9 februari av Journal of Clinical Investigation , utöver andra ansökningar som för närvarande pågår med våra samarbetspartners, ", sa Farokzhad. "Jag är optimistisk att vi med ytterligare djurvalidering också kommer att överväga mänskliga tester av inflammation som löser riktade nanopartiklar för en myriad av otillfredsställda medicinska behov – det här är spännande tider inom medicinen och framtiden för nanomedicin är otroligt ljus. "