Kemoterapi krymper ofta tumörer först, men när cancerceller blir resistenta mot läkemedelsbehandling, tumörer kan växa tillbaka. En ny nanoenhet utvecklad av MIT-forskare kan hjälpa till att övervinna det genom att först blockera genen som ger läkemedelsresistens, sedan lanserar en ny cytostatikaattack mot de avväpnade tumörerna.

Enheten, som består av guldnanopartiklar inbäddade i en hydrogel som kan injiceras eller implanteras på en tumörplats, skulle också kunna användas mer brett för att störa alla gener som är involverade i cancer.

"Du kan rikta in dig på vilken genetisk markör som helst och leverera ett läkemedel, inklusive de som inte nödvändigtvis involverar läkemedelsresistensvägar. Det är en universell plattform för dubbelterapi, " säger Natalie Artzi, en forskare vid MIT:s Institute for Medical Engineering and Science (IMES), en biträdande professor vid Harvard Medical School, och seniorförfattare till ett papper som beskriver enheten i Proceedings of the National Academy of Sciences veckan den 2 mars.

För att visa effektiviteten av det nya tillvägagångssättet, Artzi och kollegor testade det på möss implanterade med en typ av mänsklig brösttumör som kallas en trippelnegativ tumör. Sådana tumörer, som saknar någon av de tre vanligaste bröstcancermarkörerna - östrogenreceptorn, progesteronreceptor, och Her2—är vanligtvis mycket svåra att behandla. Använda den nya enheten för att blockera genen för multidrug-resistent protein 1 (MRP1) och sedan leverera kemoterapiläkemedlet 5-fluorouracil, forskarna kunde krympa tumörer med 90 procent på två veckor.

Att övervinna motstånd

MRP1 är en av många gener som kan hjälpa tumörceller att bli resistenta mot kemoterapi. MRP1 kodar för ett protein som fungerar som en pump, eliminera cancerläkemedel från tumörceller och göra dem ineffektiva. Denna pump verkar på flera andra läkemedel än 5-fluorouracil, inklusive det vanliga cancerläkemedlet doxorubicin.

"Drogresistens är ett stort hinder i cancerterapi och anledningen till att kemoterapi, i många fall, är inte särskilt effektivt", säger João Conde, en IMES postdoc och huvudförfattare till PNAS-tidningen.

För att övervinna detta, forskarna skapade guld-nanopartiklar belagda med DNA-strängar som kompletterar sekvensen av MRP1-budbärar-RNA – en bit av genetiskt material som bär DNA:s instruktioner till resten av cellen.

Dessa DNA -delar, som forskarna kallar "nanobeacons, "vika tillbaka på sig själva för att bilda en sluten hårnålsstruktur. Men när DNA möter den korrekta mRNA-sekvensen inuti en cancercell, det vecklas ut och binder till mRNA, hindrar det från att generera fler molekyler av MRP1-proteinet. När DNA:t utvecklas, det frigör också molekyler av 5-fluorouracil som var inbäddade i strängen. Detta läkemedel angriper sedan tumörcellens DNA, eftersom MRP1 inte längre finns för att pumpa ut det ur cellen.

"När vi tystar genen, cellen är inte längre resistent mot det läkemedlet, så att vi kan leverera läkemedlet som nu återfår sin effektivitet, Säger Conde.

När var och en av dessa händelser inträffar-avkänning av MRP1-proteinet och frisläppande av 5-fluorouracil-avger enheten fluorescens av olika våglängder, så att forskarna kan visualisera vad som händer inuti cellerna. På grund av detta, partiklarna kan också användas för diagnos—specifikt, avgöra om en viss cancerrelaterad gen är aktiverad i tumörceller.

Kontrollerad läkemedelsfrisättning

De DNA-belagda guldnanopartiklarna är inbäddade i en vidhäftande gel som stannar på plats och täcker tumören efter att ha implanterats. Denna lokala administrering av partiklarna skyddar dem från nedbrytning som kan inträffa om de administrerades i hela kroppen, och möjliggör även fördröjd läkemedelsfrisättning, säger Artzi.

I sina musstudier, forskarna fann att partiklarna kunde tysta MRP1 i upp till två veckor, med kontinuerlig läkemedelsfrisättning under den tiden, effektivt krympande tumörer.

Detta tillvägagångssätt skulle kunna anpassas för att leverera vilken typ av läkemedel eller genterapi som helst som är inriktad på en specifik gen involverad i cancer, säger forskarna. De arbetar nu med att använda den för att tysta en gen som stimulerar magtumörer att sprida sig till lungorna.