När forskare utvecklar cancerterapier, de riktar sig mot de egenskaper som gör sjukdomen dödlig:tumörtillväxt, metastas, återfall och läkemedelsresistens. Vid epitelcancer - bröstcancer, äggstockar, prostata, hud och urinblåsa, som börjar i organens slemhinna – dessa processer styrs av ett genetiskt program som kallas epitel-mesenkymal övergång.
Epitel-mesenkymal övergång regleras av ett protein som kallas Twist, vilket innebär att Twist direkt påverkar utvecklingen av cancer, dess spridning till andra organ och dess återkomst efter remission.
I ett stort steg mot att utveckla en ny terapi som är inriktad på epitel-mesenkymal övergång, forskare från UCLA och City of Hope har blivit de första att inhibera mekanismen för Twist genom att använda nanopartiklar för att leverera en nukleinsyra som kallas små störande RNA, eller siRNA, in i tumörceller. I musmodeller, att leverera siRNA till cancerceller hämmade uttrycket av Twist, vilket i sin tur minskade epitelial-mesenkymal övergång och dramatiskt minskade storleken på tumörer.
Studien, som publicerades online i tidskriften Nanomedicin:Nanoteknik, Biologi och medicin , leddes av Jeffrey Zink och Fuyu Tamanoi, båda medlemmar av California NanoSystems Institute och Jonsson Comprehensive Cancer Center vid UCLA, och Carlotta Glackin från City of Hope Cancer Center.
"Vi blev verkligen överraskade av den dramatiska effekten av att leverera Twist siRNA, sa Tamanoi, som också är professor i mikrobiologi, immunologi och molekylär genetik och chef för programmet för signaltransduktion och terapeutik vid Jonsson Cancer Center. "Detta visar effektiviteten av vår behandling och uppmuntrar oss att utforska ytterligare vad som händer med tumören."
I tidigare studier, siRNA har visat sig effektivt stänga ner genuttrycket i tumörceller som odlas i laboratoriet. Men tekniken hade inte varit effektiv i levande organismer eftersom enzymer i blodet som kallas nukleaser bryter ner siRNA innan det kan nå tumörceller.
För att kringgå det problemet, forskarna från UCLA och City of Hope fäste siRNA på utsidan av en viss typ av nanopartiklar som utvecklats av Zink och kallas mesoporösa kiseldioxidnanopartiklar. I studien, nanopartiklarna var belagda med ett ämne som heter polyetylenimin, som verkade för att binda och skydda siRNA när de injicerades i blodet. Som ett resultat, nanopartiklarna kunde ackumuleras i tumörcellerna och siRNA:t kunde börja arbeta och hämma cellernas uttryck av Twist.
Studien fann att att ge möss siRNA-laddade nanopartiklar en gång i veckan i sex veckor hämmade tumörtillväxt, och att det inte bara stängde av Twist utan även andra gener under kontroll av den epitelial-mesenkymala övergångsprocessen.
"Detta resultat bekräftar den avgörande betydelsen av Twist och den epitelial-mesenkymala övergångsprocessen, som främjar tumörinvasion och metastaser i många cancerformer, sa Glackin, en docent vid City of Hope som har studerat funktionen hos Twist i 20 år.
Twist återaktiveras i ett antal metastaserande cancerformer inklusive trippelnegativ bröstcancer, melanom och äggstockscancer. Genom att stänga av den epitelial-mesenkymala övergångsprocessen, Zink och Tamanoi kan utveckla nya behandlingsalternativ för dessa cancerformer.
Ett annat viktigt fynd var att avstängning av Twist-uttryck gjorde det möjligt för cancerceller att övervinna sin motståndskraft mot cancerläkemedel.
Forskarna arbetar nu med att designa en nästa generations nanopartikel som kommer att möjliggöra leverans av Twist siRNA och cancerläkemedelsmolekyler i samma nanopartikel - en potentiell en-två-stämpel som skulle hämma epitelial-mesenkymal övergång och döda cancerceller.
Zink sa att framsteg skulle vara möjligt på grund av strukturen hos den specifika typ av nanopartiklar som forskarna använder. "Mesoporösa kiseldioxidnanopartiklar innehåller tusentals porer, som tillåter lagring och leverans av anticancerläkemedel av samma nanopartiklar som har siRNA fäst på utsidan, sa Zink, som också är en UCLA framstående professor i kemi och biokemi och en pionjär inom design och syntes av multifunktionella mesoporösa kiseldioxidnanopartiklar.
