Kemister från UT Southwestern Medical Center har framgångsrikt använt syntetiska nanopartiklar för att leverera tumörhämmande terapier till sjuka lever med cancer, ett viktigt hinder som forskare har kämpat för att övervinna.
Levercancer i sent skede är en stor utmaning för terapeutisk intervention. Läkemedel som visar löfte i friskt fungerande lever kan orsaka förödande toxicitet i cirrotiska levrar med cancer, förklarade forskarna.
UT Southwestern forskare skapade syntetiska "dendrimer" nanopartiklar som kan ge den tumörundertryckande effekten utan att ytterligare skada levern eller angränsande vävnad. Fynden visas i tidskriften, Proceedings of the National Academy of Sciences .
"Vi har syntetiserat mycket effektiva dendrimerbärare som kan leverera läkemedel till tumörceller utan negativa biverkningar, även när cancerlevern konsumeras av sjukdomen, " sa Dr Daniel Siegwart, Biträdande professor i biokemi och med Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center. "Vi fann att effekt krävde en kombination av ett litet RNA-läkemedel som kan undertrycka cancertillväxt och bäraren, därigenom lösa en kritisk fråga vid behandling av aggressiv levercancer och ge en vägledning för framtida läkemedelsutveckling."
Primär levercancer, en kronisk konsekvens av leversjukdom, är en ledande orsak till cancerdöd och ett stort globalt hälsoproblem. Varje år i USA, ca 20, 000 män och 8, 000 kvinnor får levercancer, och 5-års överlevnaden är bara 17 procent, enligt Centers for Disease Control and Prevention. Andelen amerikaner som får levercancer har stigit långsamt i flera decennier, med högre siffror bland asiater och bland latinamerikanska och afroamerikanska män.
Av avgörande betydelse för att förstå detta problem, och utveckla den nya terapin, var ett nära samarbete mellan Dr. Siegwart och Dr. Hao Zhu, Biträdande professor vid Children's Medical Center Research Institute vid UT Southwestern, och en praktiserande onkolog.
"Sjukdomen i ett tidigt stadium kan botas med kirurgi, men det finns få alternativ för cirrospatienter med avancerad levercancer, " sa Dr Zhu, även biträdande professor i internmedicin och pediatrik vid UT Southwestern.
Det senaste misslyckandet med fem kliniska fas III-studier på människa av småmolekylära läkemedel för att behandla hepatocellulärt karcinom - den vanligaste formen av levercancer - fick författarna att utveckla giftfria bärare och utforska "miRNA"-terapier som ett lovande alternativ. MikroRNA (miRNA) är korta nukleinsyror som kan fungera som naturliga tumörsuppressorer, men kräver leveransstrategier för att transportera dessa stora, anjoniska läkemedel in i cellerna. Hittills, ingen befintlig bärare har kunnat tillhandahålla effektiv leverans till levercancer i sent skede utan förstärkt toxicitet, vilket förnekar den önskade effekten.
För att lösa detta problem, UTSW-forskare syntetiserade kemiskt mer än 1, 500 olika typer av nanopartiklar, vilket möjliggjorde upptäckten av blyföreningar som kunde fungera i den kraftigt komprometterade cancerlever. Syntetisk, konstgjorda föreningar i nanoskala som kallas dendrimerer gav en möjlighet att screena olika kombinationer av kemiska grupper, fysikaliska egenskaper, och molekylstorlek, sa doktor Siegwart. Detta tillvägagångssätt ledde till identifieringen av dendrimerer för att leverera miRNA till levertumörer i sent skede med låg levertoxicitet.
Studien, utförs i genetiska musmodeller med en mycket aggressiv form av levercancer, visade att miRNA-nanopartiklarna hämmade tumörtillväxt och dramatiskt förlängde överlevnaden.
Det multidisciplinära UTSW-forskarteamet inkluderade Dr Kejin Zhou, Liem Nguyen, Jason Miller, Dr Yunfeng Yan, Dr Petra Kos, Dr Hu Xiong, Lin Li, Dr Jing Hao, och Jonathan Minnig. Siegwart Research Group använder en materialkemi-metod för att hantera utmaningar inom cancerterapi och diagnos. Labbet är för närvarande fokuserat på utveckling av förbättrade material för effektiv leverans av siRNA, miRNA, mRNA, och CRISPR-strategier för att manipulera genuttryck i tumörer och utveckla nästa generations cancerterapier.
