(Överst) Stimulering av tillväxten av nya blodkärl (angiogenes) i fettvävnad omvandlar vävnaden från fettlagrande vit vävnad till fettförbrännande brun vävnad. Ett schema över nanopartikeln (nederst till vänster) som forskare från MIT och Brigham och Women's Hospital använde för att leverera angiogenesläkemedel till fettvävnad. (Nedre höger) Nanopartiklarna avbildade med transmissionselektronmikroskopi.
Forskare vid MIT och Brigham and Women's Hospital har utvecklat nanopartiklar som kan leverera läkemedel mot fetma direkt till fettvävnad. Överviktiga möss som behandlats med dessa nanopartiklar förlorade 10 procent av sin kroppsvikt under 25 dagar, utan att visa några negativa biverkningar.
Läkemedlen verkar genom att omvandla vit fettvävnad, som är gjord av fettlagrande celler, in i brun fettvävnad, som bränner fett. Läkemedlen stimulerar också tillväxten av nya blodkärl i fettvävnad, vilket positivt förstärker nanopartikelinriktningen och hjälper till i vit-till-brun-transformationen.
Dessa droger, som inte är FDA-godkända för att behandla fetma, är inte nya, men forskargruppen utvecklade ett nytt sätt att leverera dem så att de ackumuleras i fettvävnader, hjälper till att undvika oönskade biverkningar i andra delar av kroppen.
"Fördelen här är att du nu har ett sätt att rikta det till ett visst område och inte ge kroppen systemiska effekter. Du kan få de positiva effekter som du vill ha när det gäller antifetma men inte de negativa som ibland uppstår, säger Robert Langer, David H. Koch Institute Professor vid MIT och medlem av MIT:s Koch Institute for Integrative Cancer Research.
Langer och Omid Farokhzad, chef för Laboratory of Nanomedicine and Biomaterials vid Brigham and Women's Hospital, är seniorförfattarna till studien, som visas i Proceedings of the National Academy of Sciences veckan den 2 maj. Tidningens huvudförfattare är före detta MIT postdoc Yuan Xue och före detta BWH postdoc Xiaoyang Xu.
Riktar fett
Langer och hans kollegor har tidigare visat att främja tillväxten av nya blodkärl, en process som kallas angiogenes, kan hjälpa till att omvandla fettvävnad och leda till viktminskning hos möss. Dock, läkemedel som främjar angiogenes kan vara skadliga för resten av kroppen.
För att försöka övervinna det, Langer och Farokhzad vände sig till nanopartikelläkemedelsleveransstrategin som de har utvecklat under de senaste åren för att behandla cancer och andra sjukdomar. Genom att rikta dessa partiklar till sjukdomsplatsen, de kan leverera en kraftfull dos samtidigt som de minimerar läkemedlets ansamling i andra områden.
Forskarna designade partiklarna för att bära läkemedlen i deras hydrofoba kärnor, bunden till en polymer känd som PLGA, som används i många andra läkemedelstillförselpartiklar och medicinsk utrustning. De förpackade två olika läkemedel i partiklarna:rosiglitazon, som har godkänts för att behandla diabetes men inte används i stor utsträckning på grund av negativa biverkningar, och en analog av prostaglandin (en typ av mänskligt hormon). Båda läkemedlen aktiverar en cellulär receptor känd som PPAR, som stimulerar angiogenes och fettomvandling.
Det yttre skalet på nanopartiklarna består av en annan polymer, PINNE, inbäddade med målmolekyler som leder partiklarna till rätt destination. Dessa målmolekyler binder till proteiner som finns i slemhinnan i blodkärlen som omger fettvävnad.
Forskarna testade partiklarna i möss som hade blivit överviktiga efter att ha fått en diet med hög fetthalt. Mössen tappade cirka 10 procent av sin kroppsvikt, och deras nivåer av kolesterol och triglycerider (molekyler som är huvudbeståndsdelen av kroppsfett hos människor) sjönk också. Mössen blev också känsligare för insulin. (Fetma leder ofta till insulinokänslighet, vilket är en riskfaktor för typ 2-diabetes).
Mössen visade inga biverkningar av behandlingen, som levererades varannan dag i 25 dagar.
Leveransutmaningar
Med nuvarande system, partiklarna injiceras intravenöst, vilket skulle kunna göra detta tillvägagångssätt lämpligt för sjukligt överviktiga patienter som löper betydande risk för fetmarelaterade sjukdomar, säger Farokhzad.
"För att det ska vara mer allmänt tillämpligt för behandling av fetma, vi måste komma på enklare sätt att administrera dessa riktade nanopartiklar, såsom muntligt, " han säger.
Utmaningen med att leverera nanopartiklar oralt är att det är svårt för dem att penetrera slemhinnan i tarmarna. I en tidigare studie, dock, Langer och Farokhzad utvecklade en nanopartikel belagd med antikroppar som binder till receptorer som finns på cellytor som kantar tarmen, gör att nanopartiklarna kan absorberas genom matsmältningskanalen. På senare tid, Farokhzad och kollegor har utvecklat en annan oralt tillförd nanopartikel som använder transferrin, ett protein som deltar i transporten av järn i kroppen, för att underlätta aktiv transport av nanopartiklar över tarmen.
Forskarna hoppas också hitta mer specifika fettvävsmål för nanopartiklarna, vilket ytterligare kan minska risken för biverkningar, och de kan också undersöka användning av andra droger med lägre toxicitet.
"Detta är en proof-of-concept-metod för att selektivt rikta in den vita fettvävnaden och "bruna den" för att tillåta kroppen att bränna fett. Tekniken kan sedan användas med andra läkemedelsmolekyler som kan utvecklas eller andra mål som kan komma upp, " säger Farokhzad.
Forskningen finansierades av National Institutes of Health och en Koch-Prostate Cancer Foundation Award i Nanotherapeutics.
Den här historien återpubliceras med tillstånd av MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), en populär webbplats som täcker nyheter om MIT-forskning, innovation och undervisning.