Celler i nästan vilken del av kroppen som helst kan bli cancerösa och omvandlas till tumörer. Vissa, som hudcancer, är relativt tillgängliga för behandling via kirurgi eller strålning, vilket minimerar skador på friska celler; andra, som cancer i bukspottkörteln, befinner sig djupt i kroppen och kan endast nås genom att översvämma blodomloppet med celldödande kemoterapier som, helst, krympa tumörer genom att ansamlas i deras dåligt formade blod- och lymfkärl i högre mängder än i kärl i friska vävnader. För att förbättra den låga effekten och de toxiska biverkningarna av kemoterapier som är beroende av denna passiva ackumulering, ett team av forskare vid Wyss Institute vid Harvard University, Boston barnsjukhus, och Harvard Medical School har utvecklat en ny läkemedelsleveransplattform som använder säker, ultraljudsvågor med låg energi för att utlösa spridningen av kemoterapiinnehållande nanopartiklar med fördröjd frisättning precis vid tumörställen, vilket resulterar i en tvåfaldig ökning av inriktningseffektiviteten och en dramatisk minskning av både tumörstorlek och läkemedelsrelaterad toxicitet i mössmodeller av bröstcancer.
"Vi har i huvudsak en extern aktiveringsmetod som kan lokalisera läkemedelsleverans var du vill, vilket är mycket effektivare än att bara injicera ett gäng nanopartiklar, " säger medförfattaren Netanel Korin, Ph.D., tidigare Wyss Technology Development Fellow och nuvarande biträdande professor vid Israel Institute of Technology.
Nyckeln till denna nya metod är skapandet av nanopartikelaggregat (NPA), som är små strukturer som består av läkemedelsinnehållande nanopartiklar omgivna av en stödjande matris, liknar bären suspenderade i en blåbärsmuffins. Som kockar som försöker göra det perfekta bakverket, forskarna experimenterade med en mängd olika nanopartikelstorlekar och nanopartikel-till-matris-förhållanden för att skapa NPA:er som är tillräckligt stabila för att förbli intakta när de injiceras, men också finjusterade för att brytas sönder när de störs med lågenergiska ultraljudsvågor, frigör nanopartiklarna som sedan släpper ut sina läkemedelsnyttolaster över tid, som blåbär som sakta läcker ut sin juice.
För att testa om NPA:erna fungerade som de var utformade, teamet exponerade först möss bröstcancerceller för antingen lösa nanopartiklar, intakta NPA, eller NPA som hade behandlats med ultraljud. De ultraljudsbehandlade NPA:erna och de lösa nanopartiklarna visade båda större tumörinternalisering än de intakta NPA:erna, visar att ultraljudsvågorna effektivt bröt upp NPA:erna för att tillåta nanopartiklarna att infiltrera cancerceller.
Nästa, forskarna upprepade experimenten med nanopartiklar som innehåller doxorubicin (ett vanligt kemoterapiläkemedel som används för att behandla en mängd olika cancerformer) och fann att NPA:erna resulterade i en jämförbar nivå av cancercellsdöd, som visar att NPA-inkapsling inte negativt påverkade läkemedlets effektivitet.
Till sist, för att se om NPA:erna fungerade bra jämfört med lösa nanopartiklar in vivo, båda formuleringarna injicerades intravenöst i möss med bröstcancertumörer. Ultraljudsbehandlade NPA:er levererade nästan fem gånger mängden nanopartiklar till tumörplatsen som intakta NPA:er, medan lösa nanopartiklar levererade två till tre gånger så mycket. När nanopartiklarna laddades med doxorubicin, tumörer hos möss som fick NPA och ultraljud minskade med nästan hälften jämfört med de hos möss som fick lösa nanopartiklar. Avgörande, genom att använda NPA, forskarna kunde halvera tumörstorleken med en tiondel av den doxorubicindos som vanligtvis krävdes, minska antalet musdödsfall på grund av läkemedelstoxicitet från 40 % till 0 %.
"Att låsa in nanopartiklar i NPA:er tillåter exakt leverans av en armé av nanopartiklar från varje enskild NPA direkt till tumören som svar på ultraljud, och detta minimerar avsevärt utspädningen av dessa nanopartiklar i blodomloppet, säger Anne-Laure pappa, Ph.D., medförsta författare och postdoktor vid Wyss Institute. "Dessutom, våra ultraljudsutlösta NPA:er visade distributionsmönster i hela kroppen liknande de FDA-godkända PLGA-polymernanopartiklarna, så vi förväntar oss att NPA:erna är jämförbart säkra."
NPA:er observerades också begränsa "burst release" som vanligtvis observeras vid tillförsel av nanopartiklar, där ett betydande antal av dem bryter upp och släpper ut sin drog strax efter injektionen, orsakar ett ogynnsamt svar runt injektionsstället och minskar mängden av läkemedlet som kommer till tumören. När den appliceras på cancerceller in vitro, lösa nanopartiklar frigjorde 25 % av sin läkemedelsnyttolast inom fem minuter efter att de administrerats, medan nanopartiklarna i intakta NPA:er släppte bara 1,8 % av sin drog. När ultraljud användes, ytterligare 65 % av läkemedlet frigjordes från NPA jämfört med lösa nanopartiklar, vilket bara släppte ytterligare 11 %.
Teamet säger att ytterligare forskning kan förbättra prestandan för ultraljudskänsliga NPA:er, gör plattformen till ett attraktivt alternativ för säkrare, effektivare kemoterapitillförsel. Det skulle kunna göras ännu mer kraftfullt genom kombination med andra tumörinriktningsstrategier som att använda peptider som hem till tumörens mikromiljö för att ytterligare vägleda cancerläkemedel till sina mål. "Vi hoppas att vår utlösta ackumuleringsteknik i framtiden kan kombineras med sådana inriktningsstrategier för att producera ännu mer potenta behandlingseffekter, " säger pappa.
"Det här tillvägagångssättet erbjuder en ny lösning på det genomgripande problemet med att leverera en hög koncentration av ett intravenöst läkemedel till ett mycket specifikt område samtidigt som man skonar resten av kroppen, " säger senior författare och Wyss grundare Donald Ingber, M.D., Ph.D., som också är Judah Folkman professor i vaskulär biologi vid Harvard Medical School (HMS) och Vascular Biology Program vid Boston Children's Hospital, och professor i bioteknik vid Harvard SEAS. "Genom att använda lokaliserat ultraljud för att selektivt distribuera nanopartiklar med fördröjd frisättning laddade med höga läkemedelskoncentrationer, vi har skapat ett icke-invasivt sätt att på ett säkert och effektivt sätt leverera kemoterapi endast där och när det behövs."
