Bakterier kan fästa sig på vävnadsfibrer med hjälp av ett "nanolim". Hur de uppnår detta undersöktes för några år sedan av Viola Vogel, Professor i tillämpad mekanobiologi vid ETH Zürich, med datorsimuleringar vid CSCS. Forskarna simulerade hur det bakteriella nanolimmet – en peptidtråd med flera bindningsställen hoptränade som pärlor – fäster vid vad som kallas fibronektinfibrer. Dessa utgör en del av det fibrösa nätverket i vilket celler är inbäddade. Där det finns en skada, fibronektinfibrerna skärs av.

Bakterien känner av spänningstillståndet hos vävnadsfibrer

Intakta vävnadsfibrer hålls under spänning av dragkraften från celler i det fibrösa nätverket. När fibronektinfibrer sträcks av krafter, simuleringar av denna process visade att avstånden mellan de enskilda bindningsställena på fibronektin, som överbryggas av den bakteriella peptiden, växa sig för stora och följaktligen lossnar det bakteriella nanolimmet i stort sett.

Just då, forskarna hade inte förväntat sig sådana resultat. Dessa antydde att bakterien Staphylococcus aureus, vars vidhäftning användes i simuleringen, kan under sin utveckling ha utvecklat en nanosensor för att upptäcka spänningstillståndet hos fibronektinfibrer. För att "framgångsrikt" infektera en lesion, den fruktade bakterien binder sig troligen till avskurna och därför strukturellt avslappnade fibrer.

Dock, lite är känt om spänningstillståndet hos vävnadsfibrer och deras effekt på fysiologiska processer vid degenerativa förändringar i vävnad, till exempel. Det saknas också metoder som lämpar sig för att mäta de små krafter som celler utövar på vävnadsfibrer.

Viola Vogel och hennes forskargrupp arbetar därför med nanosensorer som kan göra jobbet:inspirerade av simuleringarna, de utvecklade en bakteriell peptid som kunde känna igen fibronektinets spänningstillstånd i vävnad. En sådan peptid skulle kunna användas både i terapi och diagnostik.

Superdatorförutspådda nanosensorer testades framgångsrikt på djur

Nu, tester på den syntetiskt framställda peptiden i cellkulturer såväl som i tumörvävnad från djurmodeller har gett forskarna positiva resultat. Eftersom peptiden endast binder till ospända fibrer, det kan synbart avslöja vilka tumörvävnadsfibrer som är under spänning. Forskningsresultaten publicerades idag i den vetenskapliga tidskriften Naturkommunikation .

För att testa om peptiden verkligen binder endast till ospända fibrer, forskarna lade till cellodlingsmediet en speciell optisk "nano-sond" som de hade utvecklat. Denna sond är endast användbar i cellkulturer, där den ändrar färg för att indikera fibrernas spänningstillstånd. Dessutom, forskarna märkte den syntetiskt producerade peptiden med en extra fluorofor för att visualisera var den binder i cellkultur.

Vidare, tumörvävnader färgades med speciell färgmärkt peptid och antikroppar som binder till allt fibronektin, där de synliggjorde alla fibronektinfibrer i tumören kontra de avslappnade fibrerna som markerade av peptiden.

Inte varje fiber är under spänning

En detaljerad undersökning av tumören avslöjade till forskarnas förvåning att peptiderna inte binder till alla fibronektinfibrer, dock – ett tecken på att inte varje fiber i tumören är under spänning. "Dock, vi kan ännu inte säga varför spänt fibronektin är mer rikligt i vissa områden av tumören än i andra, säger Vogel.

För att ta reda på om det bakteriella limmet är lämpligt även för diagnostiska ändamål, forskare vid Paul Scherrer Institute (PSI) under ledning av Martin Behé och Roger Schibli injicerade radioaktivt märkta peptider i djurmodellen. Detta gjorde det möjligt för forskarna att identifiera var peptiden binder i organismen. "Förutom de välperfunderade organen som njurar, lever och mjälte, peptiden ackumuleras huvudsakligen i tumörvävnad, säger Viola Vogel. Det var också där det stod kvar längst.

Forskarna hoppas att peptiderna ska kunna fungera som diagnostiska markörer för tumörvävnader och andra degenerativa sjukdomar. Peptiderna kan användas för strålbehandling eller för att leverera aktiva farmaceutiska ingredienser till det sjuka stället, till exempel genom att binda en aktiv ingrediens till den bakteriella peptiden, varpå peptidens bindningssensorer för den aktiva ingrediensen direkt till sitt mål. Den stora fördelen med peptider är att de är mycket mindre än nanopartiklar och antikroppar. "Dessa små molekyler kan därför penetrera mycket bättre och djupare in i tät tumörvävnad, säger Vogel.

Undersöker möjliga tillämpningar

Både resultaten och Vogels nya forskningsansats i jakten på nya metoder för diagnostik och terapi har uppmärksammats:förutom ett ERC och ett nyligen tilldelat SNF-anslag, det berömda universitetssjukhuset Charité i Berlin har tilldelat Viola Vogel en Einstein-professur som gör det möjligt för henne att finansiera två tjänster, gör det möjligt att kombinera den nya tekniken med klinisk forskning. I samarbete med PSI, Vogel avser också att undersöka vilka typer av vävnader och sjukdomar som bäst kan riktas mot peptiden.

Det har varit en lång väg från de första simuleringarna vid CSCS och laboratorietester till djurmodeller, påpekar Viola Vogel. De experimentella vetenskaperna har rutinmässigt en kritisk syn på forskning baserad på simuleringar. Men ETH-professorn tillbakavisar denna uppfattning:"Genom simuleringar försöker vi skärpa vårt tänkande om molekylära processer." Forskaren är övertygad om att de nuvarande resultaten inte hade kunnat uppnås utan simuleringar. "Detta för oss tydligt till den punkt där simuleringar har prediktivt värde, säger Vogel.