Johns Hopkins forskare rapporterar att en typ av biologiskt nedbrytbart, labbkonstruerade nanopartiklar de skapade kan framgångsrikt leverera en "självmordsgen" till pediatriska hjärntumörceller som är implanterade i mössens hjärnor. Poly (beta-aminoestern) nanopartiklar, känd som PBAE, var en del av en behandling som också använde ett läkemedel för att döda cellerna och förlänga testdjurens överlevnad.

I deras studie, beskrivs i en rapport som publicerades januari 2020 i tidningen Nanomedicin:Nanoteknik, Biologi och medicin , forskarna varnar för att av säkerhets- och biologiska skäl det är osannolikt att självmordsgenen herpes simplexvirus typ I tymidinkinas (HSVtk)-vilket gör tumörceller mer känsliga för de dödliga effekterna av det antivirala läkemedlet ganciklovir-kan vara den exakta behandlingen som används för att behandla humant medulloblastom och atypiskt teratoid/ rhabdoid tumörer (AT/RT) hos barn.

Så kallade "självmordsgener" har studerats och använts i cancerbehandlingar i mer än 25 år. HSVtk -genen gör ett enzym som hjälper till att återställa funktionen av naturlig tumörundertryckning.

Specifikt, experimenten fann att en kombination av självmordsgenen och ganciklovir som levererades genom intraperitoneal injektion till möss dödade mer än 65% av de två typerna av pediatriska hjärntumörceller. Kombinationen "transfekterades" avsiktligt med genen sju dagar efter att nanopartikelbehandlingen användes för att leverera det genetiska materialet. Möss som bär en tumör av AT/RT-typ levde 20% längre efter att de fått behandlingen-42 dagar, jämfört med 35 dagar för obehandlade möss. De med en tumör av grupp 3 av medulloblastom-implanterad i hjärnan levde 63% längre, överlevde 31 dagar jämfört med 19 dagar för obehandlade möss.

"Det är ett spännande alternativt sätt att kunna leverera genterapi till en tumör på ett selektivt sätt som endast riktar sig till tumörceller, säger Eric Jackson, M.D., docent i neurokirurgi vid Johns Hopkins University School of Medicine. "Vår idé nu är att hitta andra samarbetspartners som kan ha en genterapi som de tror skulle fungera bra för att döda dessa tumörer."

Medulloblastom och AT/RT är två av de vanligaste och dödligaste hjärnsjukdomarna hos barn. Traditionella behandlingar, inklusive strålning, kan skada såväl frisk vävnad som tumören, och kan ge långvariga utvecklingsbiverkningar hos växande barn, gör det kritiskt att hitta nya terapier, Jackson noterar.

Genterapi som endast riktar sig mot cancerceller är en lovande behandlingsväg, men många genterapimetoder använder ett modifierat virus för att leverera sina terapeutiska nyttolaster av DNA, en metod som kanske inte är säker eller lämplig för barn. "Många av dessa virus är säkra om du har ett moget immunsystem, men hos mycket unga patienter med mer sköra immunsystem, ett virusleveranssystem kan utgöra ytterligare risker, säger Jackson.

För att lösa detta problem, Jackson samarbetade med Jordan Green, Ph.D., en utredare vid Johns Hopkins Kimmel Cancer Center Bloomberg ~ Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, chef för Johns Hopkins Biomaterials and Drug Delivery Laboratory och professor i biomedicinsk teknik, att hitta en annan typ av bärare för genterapi. Green och hans kollegor utvecklade PBAE -klassen av polymera nanopartiklar, som kan konstrueras för att binda och bära DNA.

De biologiskt nedbrytbara PBAE injiceras i en tumörmassa där de på ett säkert sätt släpper ut sitt DNA -gods efter att ha intagits av tumörceller. I tidigare studier som använde liknande partiklar för att leverera genterapi till vuxna hjärncancer och levercancer i cellkulturer och hos gnagare, Green och hans kollegor fann att nanopartiklarna företrädesvis riktar sig mot tumörceller framför friska celler.

Mekanismen som gör det möjligt för partiklarna att rikta tumörceller företrädesvis undersöks fortfarande, men Green tror att "den kemiska ytan på partikeln sannolikt interagerar med proteiner som finns på ytan av vissa typer av cancerceller."

Green och hans kollegor ändrade nanopartiklarna för att rikta in sig på de två pediatriska maligniteterna. "Genom att göra små kemiska förändringar i polymererna som utgör nanopartiklarna, vi kan avsevärt ändra cellupptaget till särskilda typer av cancerceller, och den efterföljande genleveransen till cytosolen, på ett cellspecifikt sätt, "Säger Green.

Jackson säger att han hoppas att nanopartiklarna kan användas för att leverera en mängd olika genbaserade behandlingar-inklusive terapier som förändrar geners uttrycksnivåer, slå på och av gener helt, eller sensibilisera celler för andra terapier - beroende på specifikationerna hos en patients tumör. "På vissa sätt, vi är fortfarande i upptäcktsfasen av vilka gener som ska riktas in "i medulloblastom och AT/RT, han säger.

Nanopartiklarna "kan bära större gener än vad som kan bäras av ett virus, och kan bära kombinationer av gener, "säger Green." Det är en plattform som inte har begränsningar för laststorleken som levereras, eller begränsningar relaterade till immunogenicitet eller toxicitet. Och, det är lättare att tillverka än ett virus. "