Innovationscentret för NanoMedicine i Japan tillkännagav att en ny strategi för att specifikt rikta in sig på hjärnan upptäcktes i samarbete med Institutionen för bioteknik, Civilingenjörshögskolan, Tokyos universitet. Detaljerna publiceras i Proceedings of the National Academy of Science utgiven den 23 juli.

Behandling av neurologiska sjukdomar hindras allvarligt av dålig leverans av terapier till hjärnan på grund av närvaron av blod-hjärnbarriären (BBB), en mycket ogenomtränglig cellbarriär som huvudsakligen består av de specialiserade endotelceller som kantar hjärnans mikrovaskulatur. Nanoteknikbaserade strategier har nått blygsam framgång i att leverera terapi till hjärnan genom att ladda dem på nanomaskiner dekorerade med ligander som binder till proteiner associerade med BBB. Dock, sådana inriktningsstrategier har inneboende begränsningar av hjärnans specificitet, eftersom målproteinerna också uttrycks signifikant i perifera organ, leder till ökad ackumulering av nanomaskiner till exempel i lunga och hjärta. Därför, den kliniska översättningen av nuvarande strategier hämmas av skadliga perifera biverkningar och minskade effektiva terapeutiska doser som når hjärnan. Därav, nya strategier som utnyttjar alternativa egenskaper hos BBB måste utvecklas för att övervinna ackumulering av nanomaskiner utanför målet.

Gruppen av prof. Kataoka har utvecklat en enkel, men ändå kontraintuitiv strategi som vänder problemet med terapileverans till hjärnan, det är, den höga ogenomträngligheten hos hjärnens endotelceller, in i lösningen för att uppnå specifik hjärninriktning av nanomaskiner med minimal ackumuleringsökning i perifera organ.

Den höga ogenomträngligheten hos hjärnens endotelceller beror till stor del på en markant reducerad nivå av endocytos jämfört med perifera endotelceller. Denna funktion kan därför utnyttjas för att främja gratis, okonjugerade molekylära märkningar som ska kvarhållas selektivt på ytan av endotelceller i hjärnan samtidigt som de snabbt avlägsnas (endocytos) från ytan av endotelceller från andra organ i kroppen. På det här sättet, nanomaskiner som effektivt kan känna igen de visade molekylära etiketterna är specifikt inriktade på hjärnan med minimal inriktning mot andra organ.

Genomförbarheten av ett sådant tillvägagångssätt har visats genom att använda biotininnehållande antikroppar mot proteinet Platelet Endothelial Cell Adhesion Molecule (PECAM)-1, vilket uttrycks i de flesta organs kärl. Författarna visade att om nanomaskiner dekorerade med proteinet avidin (som kan binda mycket starkt till biotin) injiceras i möss en kort tidsperiod efter injektion av biotin-PECAM-1-antikroppar, nanomaskinerna ackumuleras företrädesvis i lungan, med ansamling som även ses i hjärnan, hjärta och bukspottkörtel. Dock, om tidsintervallet mellan antikropp och nanomaskininjektion ökas för att tillåta avlägsnande av antikroppen från ytan av perifera endotelceller, nanomaskinernas förmåga att ackumuleras i lungan, hjärta och bukspottkörtel minskar stadigt, medan ansamlingen i hjärnan förblir konstant. Därav, efter ett åtta timmars tidsintervall, nanomaskinerna var bara inriktade på hjärnan, utan ökning av ackumulering i något perifert organ.

Denna nya inriktningsstrategi i två steg banar därför vägen för att övervinna begränsningen av perifer "off-target" nanomaskinackumulering, vilket ökar den kliniska översättningen av nanomaskinbaserade terapier.