En av de viktigaste utmaningarna för att utveckla effektiva, riktade cancerbehandlingar är heterogeniteten hos själva cancercellerna. Denna variation gör det svårt för immunsystemet att känna igen, svara på och aktivt bekämpa tumörer. Nu, dock, nya framsteg inom nanoteknik gör det möjligt att leverera målinriktade, personliga "vacciner" för att behandla cancer.

En ny studie, publicerad den 2 oktober, 2020 in Vetenskapens framsteg , demonstrerar användningen av laddade metallorganiska ramverk i nanoskala för att generera fria radikaler med hjälp av röntgenstrålar i tumörvävnad för att direkt döda cancerceller. Vidare, samma ramverk kan användas för att leverera immunsignalmolekyler kända som PAMPs för att aktivera immunsvaret mot tumörceller. Genom att kombinera dessa två metoder till ett enkelt administrerat "vaccin, "Denna nya teknik kan ge nyckeln till bättre lokal och systemisk behandling av svårbehandlade cancerformer.

I ett samarbete mellan Lin Group vid University of Chicago Department of Chemistry och Weichselbaum Lab vid University of Chicago Medicine, forskargruppen kombinerade expertis från oorganisk kemi och cancerbiologi för att ta itu med det utmanande problemet att på rätt sätt rikta in sig på och aktivera ett medfött immunsvar mot cancer. Detta arbete utnyttjade de unika egenskaperna hos metallorganiska ramverk i nanoskala, eller nMOFs - strukturer i nanoskala byggda av upprepade enheter i en gitterformation som kan infiltrera tumörer.

Dessa nMOF kan bestrålas med röntgenstrålar för att generera höga koncentrationer av fria syreradikaler, dödar cancercellerna direkt och producerar antigener och inflammatoriska molekyler som hjälper immunsystemet att känna igen och rensa cancerceller, ungefär som ett vaccin. Deras gallerliknande struktur gör också nMOFs till idealiska transportörer för att leverera anti-cancerläkemedel direkt till tumörer. Än så länge, dock, det har varit svårt att aktivera medfödda och adaptiva immunsvar som är nödvändiga för att eliminera cancertumörer.

I denna nya studie, forskarna finjusterade sitt tillvägagångssätt ytterligare. Den här gången, de genererade en ny typ av nMOF-struktur som kunde laddas med läkemedel som kallas patogenassocierade molekylära mönster, eller PAMPs. Nu, när nMOFs applicerades på cancertumörer, bestrålning av vävnaden hade en dubbel effekt:det utlöste nMOFs att döda lokala cancerceller för att producera antigener mot tumören och släppte PAMPs, vilket sedan utlöste en mycket starkare aktivering av immunsvaret mot tumörantigenerna. Detta ett-två slag kunde döda både tjocktarms- och pankreascancerceller med hög effekt, även i tumörmodeller som är mycket resistenta mot andra typer av immunterapi.

I ytterligare experiment med möss, utredarna såg att de kunde utvidga effekterna av nMOFs även till avlägsna tumörer med applicering av checkpoint-hämmare, ger nytt hopp för att behandla cancer både lokalt och systemiskt med detta tillvägagångssätt.

"Genom att inkludera PAMP-leverans med nMOFs, detta är första gången vi verkligen kunde förbättra immunsvaret mot antigenerna, " sa seniorförfattaren Wenbin Lin, Ph.D., James Franck professor i kemi och en primär utredare av tumörimmunologi vid Ludwig Cancer Center vid UChicago. "Detta skiljer sig helt från alla våra tidigare studier eftersom vi har visat att nMOFs plus PAMPs kan påverka alla aspekter som krävs för att aktivera immunsystemet. Vi kan använda denna nanoformulering för att möjliggöra personliga cancervaccinationer som fungerar på alla patienter , eftersom denna strategi inte kommer att vara föremål för den heterogenitet vi ser bland olika patienter."

Effekterna av behandlingen var så uttalade att forskarna är ivriga att ta med tekniken till kliniska prövningar, där andra versioner av nMOF-tekniken redan testas, med lovande resultat hittills.

"Det här systemets briljans är dubbelt, " sa medförfattaren Ralph Weichselbaum, MD, Daniel K. Ludwig Distinguished Service Professor i strålning och cellulär onkologi och ordförande för avdelningen för strålning och cellulär onkologi vid UChicago. "Först, det kan förbättra lokal tumörkontroll genom att öka röntgenstrålningens dödande kraft. Andra, medan det har funnits intresse för att använda strålning för att stimulera immunsvaret för att bekämpa cancer, det har visat sig vara svårare än vi trodde. I detta fall, nMOFs kan aktivera det medfödda och adaptiva immunförsvaret, vilket gör denna teknik mycket lovande för behandling av cancer på kliniken."

Ser redan fram emot nästa steg, utredarna arbetar med att förfina tekniken. "Vi förfinar designen av nMOF och dess leverans av PAMPs, som förberedelse för att testa det på människor, " sa Lin. "Vi jobbar verkligen på att zooma in på den bästa formuleringen så att vi kan få in detta i kliniska prövningar, förhoppningsvis inom de kommande två till tre åren, eller ännu tidigare."

Teamet krediterar den tvärvetenskapliga och samarbetande karaktären hos UChicago och University of Chicago Medicines Hyde Park-campus för att skapa ett utrymme där kemi och cancerbiologi har kombinerats för att producera en så lovande potentiell terapi, samt det stöd de har fått från Ludwig Cancer Research på vägen.

"Från idén om detta projekt och att få det finansierat till att börja med kliniska prövningar där vi kan testa tekniken i kliniska prövningar och få riktig patientdata, allt det här arbetet har gjorts här på UChicago, ", sa Weichselbaum. "Vi går verkligen från att upptäcka något i labbet till att testa det vid sängen."