Maligna tumörceller genomgår mekanisk deformation lättare än normala celler, så att de kan vandra genom hela kroppen. De mekaniska egenskaperna hos prostatacancerceller som behandlats med de vanligaste anticancerläkemedlen har undersökts vid Institutet för kärnfysik vid den polska vetenskapsakademin i Krakow. Enligt forskarna, nuvarande läkemedel kan användas mer effektivt och i lägre doser.

I cancer, en nyckelfaktor som bidrar till bildandet av metastaser är de neoplastiska cellernas förmåga att genomgå mekanisk deformation. Vid institutet för kärnfysik vid den polska vetenskapsakademin (IFJ PAN) i Krakow, forskning om cellers mekaniska egenskaper har bedrivits i ett kvarts sekel. Den senaste studien, utförs i samarbete med Institutionen för medicinsk biokemi vid Jagiellonian University Medical College, gällde flera läkemedel som för närvarande används i kemoterapi för prostatacancer, och specifikt deras inverkan på cancercellers mekaniska egenskaper. Resultaten är optimistiska:allt tyder på att doserna av vissa läkemedel kan minskas utan risk för att deras effektivitet minskar.

Kemoterapi är en extremt brutal attack inte bara på patientens cancerceller utan på alla celler i kroppen. Genom att använda den, läkarna hoppas att de känsligare tumörcellerna kommer att dö innan de friska börjar dö. I den här situationen, det är avgörande att veta hur man väljer det optimala läkemedlet i ett givet fall och hur man bestämmer dess lägsta dos, vilket å ena sidan kommer att garantera effektiviteten av behandlingen och å andra sidan kommer att minimera de negativa effekterna av behandlingen.

Redan 1999 fysiker från IFJ PAN visade att cancerceller deformeras mekaniskt lättare. I praktiken, detta faktum innebär att de kan tränga sig igenom de smala kärlen i cirkulations- och/eller lymfsystemet med större effektivitet.

"De mekaniska egenskaperna hos en cell bestäms av element i dess cytoskelett som mikrotubulierna vi undersöker, byggd av tubulin (ett protein), aktinfilament och mellanliggande filament gjorda av proteiner som keratin eller vimentin, " säger Prof. Malgorzata Lekka från Institutionen för biofysiska mikrostrukturer IFJ PAN och tillägger:"Biomekaniska mätningar av celler utförs med hjälp av ett atomkraftmikroskop. Beroende på behov, vi kan trycka sonden mer eller mindre på cellen, och på detta sätt får vi ett mekaniskt svar som kommer från strukturer som ligger antingen på dess yta, dvs vid cellmembranet, eller djupare, även vid cellkärnan. Dock, för att få information om effekterna av ett läkemedel, vi måste utvärdera vilket bidrag varje typ av cytoskelettfiber ger till cellens mekaniska egenskaper."

I de för närvarande rapporterade resultaten, de Krakow-baserade fysikerna presenterade experiment med den kommersiellt tillgängliga DU145 human prostatacancercellinje. Denna linje valdes för dess läkemedelsresistens. Genomgår långvarig läkemedelsexponering, dessa celler blir resistenta mot drogerna med tiden och dör inte bara inte utan börjar till och med dela sig.

"Vi fokuserade på effekterna av tre vanliga läkemedel:vinflunin, kolchicin och docetaxel. De verkar alla på mikrotubulierna, vilket är önskvärt eftersom dessa fibrer är väsentliga för celldelning. Docetaxel stabiliserar mikrotubulierna och ökar därför också stelheten i tumörcellerna och gör det svårt för dem att migrera i hela kroppen. De andra två läkemedlen destabiliserar mikrotubulierna, så att cancerceller kan migrera, men på grund av de störda funktionerna i cytoskelettet, de kan inte dela sig, säger doktoranden Andrzej Kubiak, den första författaren till artikeln publicerad i den prestigefyllda Nanoskala .

Forskarna från Krakow analyserade livsduglighet och mekaniska egenskaper hos celler 24, 48 och 72 timmar efter läkemedelsbehandling, och det visade sig att de största förändringarna observerades tre dagar efter läkemedelsexponering. Detta gjorde det möjligt för dem att bestämma två koncentrationer av droger:en högre, som förstörde celler, och en lägre, där även om celler överlevde, deras mekaniska egenskaper visade sig vara förändrade. Av uppenbara skäl, vad som hände med cellerna i det senare fallet var av särskilt intresse. Den exakta tolkningen av några av resultaten krävde flera verktyg, som ett konfokalmikroskop och flödescytometri. Deras användning var möjlig tack vare samarbete med Institutet för farmakologi vid den polska vetenskapsakademin i Krakow, institutionen för cellbiologi vid biokemiska fakulteten, Biofysik och bioteknik vid Jagiellonian University och University of Milano (Institutionen för fysik, Universita degli Studi di Milano).

"Det har varit känt under en tid att när mikrotubuli skadas, vissa av deras funktioner tas över av aktinfilament. Kombinationen av mätningar av de mekaniska egenskaperna hos celler med bilder från konfokala och fluorescensmikroskop gjorde att vi kunde observera denna effekt. Vi kunde exakt bestämma de områden i cellen som påverkas av ett givet läkemedel och förstå hur dess påverkan förändras över tiden, " betonade doktoranden Kubiak.

Praktiska slutsatser kan dras från forskningen från Krakow-fysikerna. Till exempel, effekten av vinflunin är tydligt synlig i kärnområdet men kompenseras av aktinfilamenten. Som ett resultat, cellen förblir tillräckligt stel för att fortsätta att föröka sig. Å andra sidan, 48 timmar efter administrering av läkemedlet, effekterna av docetaxel är mest synliga, främst i cellperiferin. Detta faktum uppmärksammar oss också på den ökade rollen av aktinfilament och innebär att terapin bör stödjas med ett läkemedel som verkar på dessa filament.

"Tills nu, det har gjorts lite forskning om effektiviteten av låga koncentrationer av läkemedel mot cancer. Vi visar att frågan verkligen är värd att intressera sig för. För om vi förstår verkningsmekanismerna för enskilda läkemedel, vi kan behålla – och ibland till och med öka – deras nuvarande effektivitet samtidigt som vi minskar biverkningarna av kemoterapi. På det här sättet, kemoterapi kan bli mer patientvänlig, som bör påverka inte bara patientens fysiska hälsa utan också deras mentala attityd som är så nödvändig i kampen mot cancer, " avslutar prof. Lekka.