Cirka 60 procent av läkemedlen på marknaden har hydrofoba molekyler som aktiva ingredienser. Dessa droger, som inte är lösliga i vatten, kan vara svåra att formulera till tabletter eftersom de måste brytas ner till mycket små kristaller för att kunna tas upp av människokroppen.

Ett team av MIT kemiingenjörer har nu tagit fram en enklare process för att införliva hydrofoba läkemedel i tabletter eller andra läkemedelsformuleringar som kapslar och tunna filmer. Deras teknik, vilket innebär att man skapar en emulsion av läkemedlet och sedan kristalliserar det, gör att en mer kraftfull dos kan laddas per tablett.

"Detta är mycket viktigt för om vi kan uppnå hög läkemedelsbelastning, det betyder att vi kan göra mindre doser som ändå uppnår samma terapeutiska effekt. Detta kan avsevärt förbättra patienternas följsamhet eftersom de bara behöver ta ett mycket litet läkemedel och det är fortfarande mycket effektivt, " säger Liang-Hsun Chen, en doktorand vid MIT och huvudförfattaren till den nya studien.

Patrick Doyle, Robert T. Haslam professor i kemiteknik, är ledande författare av tidningen, som visas idag i Avancerade material .

Nanoemulsioner

De flesta läkemedel består av en aktiv ingrediens som kombineras med andra föreningar som kallas hjälpämnen, som hjälper till att stabilisera läkemedlet och kontrollera hur det frisätts i kroppen. De resulterande tabletterna, kapslar, eller filmer kallas formuleringar.

För närvarande, att skapa formuleringar av hydrofoba läkemedel, läkemedelsföretag använder en process som kräver malning av föreningen till nanokristaller, som är lättare för mänskliga celler att absorbera. Dessa kristaller blandas sedan med hjälpämnen. Ett hjälpämne som ofta blandas med hydrofoba läkemedel är metylcellulosa, en förening som härrör från cellulosa. Metylcellulosa löses lätt i vatten, som hjälper droger att frigöras snabbare i kroppen.

Denna metod används flitigt, men har många ineffektiviteter, enligt MIT-teamet. "Frässteget är mycket tidskrävande och energikrävande, och nötningsprocessen kan orsaka förändringar i den aktiva ingrediensens egenskaper, som kan undergräva de terapeutiska effekterna, " säger Chen.

Han och Doyle försökte komma på ett mer effektivt sätt att kombinera hydrofoba läkemedel med metylcellulosa, genom att bilda en emulsion. Emulsioner är blandningar av oljedroppar suspenderade i vatten, som blandningen som bildas när en salladsdressing med olja och vinäger skakas om.

När dessa droppar är på skalan av nanometer i diameter, denna typ av blandning kallas en nanoemulsion. För att skapa sin nanoemulsion, forskarna tog en hydrofob drog som heter fenofibrat, som används för att sänka kolesterolet, och löste det i en olja som heter anisol. Sedan kombinerade de denna oljefas med metylcellulosa löst i vatten, med hjälp av ultraljudsbehandling (ljudvågor) för att skapa oljedroppar i nanoskala. Metylcellulosa hjälper till att förhindra att vatten- och oljedropparna separeras igen eftersom den är amfifil, vilket innebär att det kan binda till både oljedropparna och vattnet.

När emulsionen väl har bildats, forskarna kan omvandla den till en gel genom att droppa vätskan i ett uppvärmt vattenbad. När varje droppe träffar vattnet, det stelnar inom millisekunder. Forskarna kan kontrollera storleken på partiklarna genom att ändra storleken på spetsen som används för att droppa vätskan i vattenbadet.

"Partikelbildningen är nästan omedelbar, så att allt som fanns i din vätskedroppe omvandlas till en fast partikel utan förlust, " säger Doyle. "Efter torkning, vi har nanokristaller av fenofibrat jämnt fördelade i metylcellulosamatrisen."

Mindre piller, mer drog

När de nanokristallladdade partiklarna väl har bildats, de kan krossas till pulver och sedan komprimeras till tabletter, med användning av standardtekniker för läkemedelstillverkning. Alternativt forskarna kan hälla sin gel i formar istället för att droppa den i vatten, så att de kan skapa läkemedelstabletter i vilken form som helst.

Genom att använda deras nanoemulsionsteknik, forskarna kunde uppnå läkemedelsbelastning på cirka 60 procent. I kontrast, de för närvarande tillgängliga formuleringarna av fenofibrat har en läkemedelskoncentration på cirka 25 procent. Tekniken kan lätt anpassas för att ladda ännu högre koncentrationer genom att öka förhållandet mellan olja och vatten i emulsionen, säger forskarna.

"Detta kan göra det möjligt för oss att göra mer effektiva och mindre läkemedel som är lättare att svälja, och det kan vara mycket fördelaktigt för många människor som har svårt att svälja droger, " säger Chen.

Denna metod kan också användas för att göra tunna filmer - en typ av läkemedelsformulering som har blivit mer allmänt använd under de senaste åren, och är särskilt fördelaktigt för barn och äldre. När en nanoemulsion är gjord, forskarna kan torka den till en tunn film som har läkemedelsnanokristaller inbäddade i den.

Det uppskattas att cirka 90 procent av de läkemedel som nu är under utveckling är hydrofoba, så detta tillvägagångssätt skulle potentiellt kunna användas för att utveckla formuleringar för dessa läkemedel, såväl som hydrofoba läkemedel som redan används, säger forskarna. Många använda droger, inklusive ibuprofen och andra antiinflammatoriska läkemedel som ketoprofen och naproxen, är hydrofoba.

"Flexibiliteten i systemet är att vi kan välja olika oljor för att ladda olika läkemedel, och sedan göra den till en nanoemulsion med vårt system. Vi behöver inte göra mycket trial-and-error-optimering eftersom emulgeringsprocessen är densamma, " säger Chen.