De biologiska barriärer som våra kroppar har utvecklat utvecklas för att hålla oss säkra från infektioner och parasiter. Men de filtrerar också bort många av nanopartikeldrogerna som har ett sådant löfte om behandling. Att räkna ut varför är centralt för utvecklingen av nästa generations läkemedel.

Att korsa vissa biologiska hinder är grundläggande för all avancerad eller riktad terapi. Olika typer av hinder uppvisar olika svårighetsgrader, till exempel den mest utmanande är blod-hjärnbarriären, vilket har varit ett block för riktigt effektiva terapier för hjärnan. Andra hinder, såsom tarmen och lungorna, är lika svåra, men inte riktigt lika utmanande. Många studier, både inom akademin och industrin, har tagit ett försök och fel -tillvägagångssätt för att fastställa varför vissa nanopartiklar bara inte kan passera.

Den EU-stödda PathChooser (innovativ, mekanistiskt baserade strategier för leverans av terapeutiska makromolekyler över cellulära och biologiska barriärer) projektet tog ett annat tillvägagångssätt. "Vår avsikt var att försöka förstå vilka processer som förhindrar barriärtransport, och vilka mekanismer som kan tillåta sådan transport att äga rum, "förklarar projektkoordinator professor Kenneth Dawson, Direktör för Center for BioNano Interactions vid University College Dublin.

Han förklarar att endocytotiska, transcytotiska och andra cellulära processer möjliggör barriärkorsning, eller, i vissa fall, förhindra det. "Det har varit känt i många år att ett litet antal partiklar kunde passera in vivo, till exempel blod-hjärnbarriären och andra barriärer, och vår avsikt var att möjliggöra en bättre design av nanopartiklar som läkemedelsbärare för att öka sannolikheten för att de kan passera säkert. "

Ta försöket och felet ur processen - omvänd teknik

För att främja utformningen av bättre läkemedelsbärare, projektet ville fastställa vad det handlar om dessa cellulära processer, och deras interaktion med nanopartiklar, som främjar eller blockerar övergången av dessa hinder.

Att närma sig problemet från en annan vinkel, projektet fungerade bakåt. De producerade stora grupper av nanopartiklar som mycket lätt kunde spåras när de passerar en barriär. Teamet försökte sedan återodla cellerna som utgör barriären och kontrollerade vilka av dessa nanopartiklar som kunde passera en given barriär.

"Vi tog många etablerade hinder från forskarsamhället och utvecklade några av våra egna. Med hjälp av dessa modeller, vi studerade mekanismerna för hur partiklar korsar och vad som hindrar några av dem från att korsa in i modellerna, "säger prof. Dawson.

Teamet fann sedan att de hade allt färre kandidater som hade någon förmåga att passera en barriär. PathChooser studerade dem mer i detalj för att se de viktigaste aspekterna av nanopartiklarna som engagerar de vägar de använde för att korsa.

En tydligare förståelse av mekaniken bakom barriärpenetration

Projektet konstaterade att molekylerna på ytan av nanopartiklarna kan förhindra och hämma deras korsning. "Vi kan faktiskt se att dessa partiklar endocytoseras, intagna, och då, handlas bort för att degraderas eftersom de har erkänts som "främmande". Och det har gett oss ett mycket tydligare fokus på behovet av att designa nanopartikelytan mycket noggrant. "

PathChooser -projektet har gett värdefull inblick i hur mekaniken för barriärkorsning påverkas av biomolekylernas ytorganisation. "Vi kunde kartlägga de vanliga tillvägagångssätten för ytorganisation som ledde till misslyckandet i barriärövergången, " han säger.

I början av projektet, forskare var inte tydliga med varför vissa nanopartiklar inte kunde passera hinder. Tack vare teamets arbete har de nu relativt enkla sätt att avvisa ett stort antal kandidater, som de vet inte kan fungera på grund av deras ytdesignkriterier.

"Vi är inte längre så avskräckta som människor i allmänhet på detta område eftersom vi nu börjar känna att det finns mer systematiska sätt att bemöta problemet, "säger prof. Dawson.

Hjälper till att utveckla effektivare medicinering

I längden, PathChooser bör ha en inverkan på att utveckla mer effektiva och "lätt att leva med" läkemedel för sjukdomar som diabetiker och några av de mest svårlösliga sjukdomarna, såsom glioblastom, som anses ganska obehandlade på grund av så dålig tillgång till hjärnan.

"Vi hoppas att vår bättre förståelse av kopplingen mellan nanopartikeldesignen och dess resultat kommer att avsevärt minska ineffektiviteten i läkemedelsdesign -slingor." Påverkan på forsknings- och utvecklingskostnader, om nanomolekylär läkemedelsdesign kan göras mer effektiv, kunde öppna dörrar till skapandet av en ny svit med mediciner.

"Det viktigaste övergripande resultatet av vårt projekt är en mycket djupare förståelse för vad det är som hindrar korsningen och vad de viktigaste tillfartsvägarna till den korsningen är, "säger prof. Dawson.