När de växer omger solida tumörer sig med en tjock, svårgenomtränglig vägg av molekylärt försvar. Att få droger förbi den barrikaden är notoriskt svårt. Nu har forskare vid UT Southwestern utvecklat nanopartiklar som kan bryta ner de fysiska barriärerna runt tumörer för att nå cancerceller. Väl inne släpper nanopartiklarna sin nyttolast:ett genredigeringssystem som förändrar DNA inuti tumören, blockerar dess tillväxt och aktiverar immunsystemet.

De nya nanopartiklarna, som beskrivs i Nature Nanotechnology , stoppade effektivt tillväxten och spridningen av äggstocks- och levertumörer hos möss. Systemet erbjuder en ny väg framåt för användningen av genredigeringsverktyget känt som CRISPR-Cas9 vid cancerbehandling, säger studieledaren Daniel Siegwart, Ph.D., docent i biokemi vid UT Southwestern.

"Även om CRISPR erbjuder ett nytt tillvägagångssätt för att behandla cancer, har tekniken allvarligt hindrats av den låga effektiviteten i att leverera nyttolaster till tumörer", säger Dr. Siegwart, medlem av Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center.

Under de senaste åren har CRISPR-Cas9-teknologin gett forskare ett sätt att selektivt redigera DNA inuti levande celler. Medan genredigeringssystemet erbjuder potential att förändra gener som driver cancertillväxt, har det varit utmanande att leverera CRISPR-Cas9 till solida tumörer.

I mer än ett decennium har Dr. Siegwart och hans kollegor studerat och designat lipidnanopartiklar (LNP), små sfärer av fettmolekyler som kan transportera molekylär last (inklusive nya mRNA COVID-19-vacciner) in i människokroppen. 2020 visade Dr. Siegwarts grupp hur man riktar nanopartiklar till specifika vävnader, vilket hade varit en utmaning som begränsar fältet.

I det nya arbetet, för att rikta in sig på cancer, började forskarna med nanopartiklarna som de redan hade optimerat för att resa till levern. De lade till en liten bit RNA (kallad kort interfererande RNA eller siRNA) som kunde stänga av focal adhesion kinas (FAK), en gen som spelar en central roll för att hålla ihop det fysiska försvaret av ett antal tumörer.

"Att rikta in sig på FAK försvagar inte bara barrikaden runt tumörer och gör det lättare för nanopartiklarna själva att ta sig in i tumören, utan banar också vägen för att släppa in immunceller", säger Di Zhang, Ph.D., en postdoktoral forskning fellow vid UTSW och första författare till tidningen.

Inuti de nykonstruerade nanopartiklarna kapslade forskarna in CRISPR-Cas9-maskineri som kunde redigera genen PD-L1. Många cancerformer använder denna gen för att producera höga nivåer av PD-L1-proteinet, vilket sätter bromsar på immunsystemets förmåga att attackera tumörer. Forskare har tidigare visat att en störning av PD-L1-genen, i vissa cancerformer, kan lyfta dessa bromsar och göra det möjligt för en persons immunsystem att döda cancerceller.

Drs. Siegwart, Zhang och deras kollegor testade de nya nanopartiklarna i fyra musmodeller av äggstocks- och levercancer. De visade först att genom att lägga till siRNA för att stänga av FAK, var matrisen av molekyler runt tumörerna mindre styv och lättare att penetrera än normalt. Sedan analyserade de tumörcellerna och fann att många fler nanopartiklar hade nått cellerna, vilket effektivt förändrade PD-L1-genen.

Slutligen fann de att tumörer hos möss som behandlats med nanopartiklarna som riktade sig mot både FAK och PD-L1 krympte till ungefär en åttondel av storleken på tumörer som endast behandlades med tomma nanopartiklar. Dessutom infiltrerade fler immunceller tumörerna och de behandlade mössen överlevde i genomsnitt ungefär dubbelt så länge.

Mer arbete behövs för att visa säkerheten och effektiviteten av nanopartiklar i en mängd olika tumörtyper. Forskarna sa att terapin kan vara användbar i kombination med befintliga cancerimmunterapier som syftar till att använda immunsystemet för att attackera tumörer.

"Efter den världsomspännande framgången med COVID-19 LNP-vaccinerna undrar vi alla vad mer LNP kan göra. Här utvecklade vi nya LNP som kan leverera flera typer av genetiska läkemedel samtidigt för att förbättra terapeutiska resultat vid cancer. Det finns helt klart stor potential för LNP-läkemedel för att behandla olika typer av sjukdomar", säger Dr. Siegwart. + Utforska vidare

CRISPR/Cas9-genredigering ökar effektiviteten av ultraljudscancerterapi