Kredit:Unsplash/CC0 Public Domain
Forskare vid University of Texas MD Anderson Cancer Center har utvecklat en ultraljudsstyrd cancerimmunterapiplattform som genererar systemisk antitumörimmunitet och förbättrar den terapeutiska effekten av blockad av immunkontrollpunkter. Resultaten från den prekliniska studien publicerades idag i Nature Nanotechnology .
Som den första plattformen i sitt slag använder den mikrobubbla-assisterade ultraljudsstyrda immunterapin för cancer (MUSIC) nanokomplex kombinerade med mikrobubblor för att effektivt leverera cykliskt guanosinmonofosfat-adenosinmonofosfat (cGAMP), en immunotransmitter som är involverad i anticancerimmunitet, in i antigenpresenterande celler (APC). Inuti APC:erna frisätter mikrobubblorna cGAMP för att aktivera GMP-AMP-syntas (cGAS)-stimulatorn av interferon-gener (STING), som stimulerar typ I-interferonsvar som är avgörande för att primera tumörspecifika T-celler.
I den prekliniska studien visade MUSIC-strategin en fullständig tumörutrotningsgrad på 60 % när den administrerades som monoterapi i bröstcancermodeller. I kombination med en anti-PD-1-antikropp förbättrade MUSIC signifikant antitumörsvar med minimala toxicitetseffekter, inklusive förbättrad primär tumörkontroll och minskad systemisk sjukdomsprogression. Dessutom visade kombinationsterapin överlägsen överlevnadsfördel, med en 76 % ökning av medianöverlevnaden jämfört med endera behandlingen ensam.
"Genom att undersöka verkningsmekanismerna för att producera en robust STING-aktivering, identifierade vi en ny strategi för att aktivera både det medfödda och adaptiva antitumörimmunsvaret", säger Wen Jiang, M.D., Ph.D., biträdande professor i strålningsonkologi och studiens co-senior författare. "Våra resultat visar att MUSIC-strategin kan bana väg mot nya bildstyrda strategier för riktad cancerimmunterapi."
Immunterapi har förändrat cancerbehandlingen och erbjuder kliniska fördelar för patienter med behandlingsrefraktära metastaserande cancerformer som melanom, icke-småcellig lungcancer och njurcellscancer. Det är dock inte alla patienter som svarar på blockad av immunkontrollpunkten. Att utveckla en mer effektiv immunterapistrategi för att gynna ett större antal cancerpatienter med lokaliserad och metastaserad sjukdom förblir därför ett otillfredsställt kliniskt behov.
"Även om majoriteten av cancerimmunterapier har fokuserat på att stärka den adaptiva grenen av kroppens immunsystem, har det funnits en växande insikt om att både de medfödda och adaptiva grenarna av kroppens immunsystem måste vara engagerade för att generera optimal antitumoral immunitet," Jiang sa. "Denna förståelse har lett till utvecklingen av nya immunterapier som riktar sig mot regulatorerna av medfödda immunsystem, inklusive cGAS-STING-vägen."
Naturliga agonister, såsom cykliska dinukleotider, aktiverar cGAS-STING-vägen, men oro över dåligt cytosoliskt inträde, serumstabilitet och systemisk toxicitet har varit stora begränsningar för klinisk translation. För att övervinna dessa utmaningar utvecklade Jiang och hans medarbetare MUSIC som den första bildstyrda cancerimmunterapistrategin någonsin som använder antikroppsinriktning för att aktivera STING i APC:er genom leverans av molekylära läkemedel.
Eftersom mikrobubblorna också fungerar som kontrastmedel för ultraljud använder forskarna ultraljudsskannrar för att avbilda tumören och för att exakt identifiera platsen där mikrobubblorna har samlats. Efter att ha bekräftat att mikrobubblorna är bundna till tumörerna aktiverar forskarna ultraljudsfrekvenser, vilket gör att mikrobubblorna oscillerar och spricker, vilket skapar övergående porer i cellmembranet som gör att nukleinsyror kan överföras direkt till cellcytosolen. Denna teknik, kallad sonoporation, har tidigare använts på tumörceller, men MUSIC-plattformen är den första som binder nanokomplex till mikrobubblor för att leverera cGAMP-immunotransmittorer direkt till APC:er.
"Det fina med vår plattform är att ultraljudsmaskiner redan är kliniskt tillgängliga i många öppenvårdsmiljöer och mikrobubblor är FDA-godkända kontrastmedel för ultraljudsavbildning," sa Jiang. "Därför förväntar vi oss att det finns en mycket verklig möjlighet att översätta MUSIK till en klinikapplikation till förmån för cancerpatienter."
Samma koncept och designprincip bakom MUSIC-plattformens mikrobubblteknologi skulle lätt kunna översättas till nanoskalasystem för riktad systemisk leverans och aktivering av medfödda immunsensorer under bildvägledning för cancerimmunterapiapplikationer, tillade Jiang.
"Vår MUSIC-plattform är spännande eftersom den ger ett nytt ramverk för att utveckla bildstyrd immunterapi genom att använda akustiskt känsliga biomaterial för att möjliggöra effektiv, riktad och robust immunaktivering för att producera potenta antitumöreffekter samtidigt som systemisk toxicitet minimeras," sa Jiang. "Mångsidigheten hos MUSIC-plattformen skulle potentiellt kunna tillämpas på riktad leverans av andra immunstimulerande medel, såsom nukleotidbaserade vacciner, mRNA och andra genterapier för flera mänskliga sjukdomar." + Utforska vidare
