Många bukspottkörteltumörer är som maligna fästningar, omgivna av en tät matris av kollagen och annan vävnad som skyddar dem från immunceller och immunterapier som har varit effektiva vid behandling av andra cancerformer. Att använda bakterier för att infiltrera den cancerbefästningen och leverera dessa läkemedel kan hjälpa till vid behandling av cancer i bukspottkörteln, enligt nyligen publicerade resultat från ett team av forskare från University of Wisconsin–Madison.
Uppsatsen publiceras i tidskriften Med .
Bukspottkörtelcancer är välkänd för sin dödlighet och har bland de lägsta femårsöverlevnaden bland vanliga cancerformer. Även om det finns flera drivkrafter bakom sjukdomens dystra prognos, är en som är i fokus för denna studie matrisen som omger många bukspottkörteltumörer, som fungerar som en effektiv barriär mot behandling.
Barriären är en samling kollagen, bindväv, proteiner som underlättar fibros och andra celler. Nyligen genomförda studier har belyst rollen av denna barriär när det gäller att motverka behandlingsförsök med immunterapier – behandlingar som fungerar genom att stimulera eller tämpa ner patientens immunförsvar – såsom immunkontrollpunktshämmare. Genom att analysera patienttumörprover fann UW–Madison-teamet genetiska bevis för att en specifik typ av kollagen, kallad onkogent kollagen, verkligen är en barriär för immunterapibaserade behandlingar.
"Den där riktigt täta extracellulära matrisen, som består av immunsuppressiva celler, kollagener och andra celler är ett kritiskt problem om vi vill använda immunterapier mot dessa pankreascancer", säger Quanyin Hu, biträdande professor vid UW–Madison School of Pharmacy. Hu ledde studien i samarbete med Sean Ronnekleiv-Kelly, en bukspottkörtelkirurg och biträdande professor vid UW–Madison Department of Surgery.
En bakteriebaserad infiltration
Hu är expert på att konstruera celler för användning som potentiella terapeutika eller leveransvehiklar för läkemedel. För denna studie använde Hus labb en bakterie som både kunde tränga igenom den tuffa kollagenbarriären och leverera immunterapeutiska "nanodroger."
Teamet valde en stam av bakterien Escherichia coli med en meritlista av säker användning hos människor och känd affinitet för miljöer med låg syrehalt som tumörer för att fungera som läkemedelsleverans. Hu och hans kollegor konstruerade "proteinburar" som innehöll ett par läkemedel – den ena bryter ner kollagen och den andra är en anticancer-immunkontrollpunktshämmare – och fäste dem på E. coli.
"E. coli har stor motilitet, vilket innebär att den kan röra sig av sig själv, och den riktar sig aktivt mot hypoxiska miljöer som tumörer", säger Hu. "Och vi fann att den kunde tränga djupt in i tumörplatsen för att leverera läkemedel."
UW–Madison-teamet testade sitt E. coli-baserade tillförselsystem i musmodeller av pankreatisk duktalt adenokarcinom, eller PDAC, den vanligaste och dödligaste formen av pankreascancer, som var i fokus för studien.
Möss som behandlats med de terapeutiskt laddade bakterierna upplevde försenad tumörtillväxt och betydligt längre överlevnad jämfört med möss som fick andra behandlingar. Obduktionsanalyser visade också att tumörer som behandlats med den nanoläkemedelsbärande E. coli hade den största infiltrationen av cancerbekämpande immunceller bland alla behandlingar.
"Just nu är behandlingsalternativen mycket begränsade för PDAC, och jag hoppas att denna behandlingsmetod så småningom kan leda till förbättringar vad gäller överlevnad och prognos", säger Hu.
Även om detta terapeutiska tillvägagångssätt visar lovande för behandling av cancer i bukspottskörteln och andra maligniteter med tuffa kollagenbarriärer, arbetar Hus team på att förbättra och förenkla det i djurmodeller, med potentiella kliniska prövningar fortfarande en tid ut.
Mer information: Zhaoting Li et al, Nanodrug-bakteriekonjugat-medierad onkogen kollagenutarmning förbättrar immunkontrollpunktsblockadterapi mot pankreascancer, Med (2024). DOI:10.1016/j.medj.2024.02.012
Journalinformation: Med
Tillhandahålls av University of Wisconsin-Madison
